趙煒

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時(shí)間依賴性抗生素在乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者的療效分析

趙煒

目的研究對(duì)于乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者中使用時(shí)間依賴性抗生素抗感染的效果。方法前瞻性研究58例乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者的抗感染治療，將患者分為兩組，A組30例，通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間使用時(shí)間依賴性抗生素；B組28例，按說(shuō)明書(shū)使用時(shí)間依賴性抗生素。觀察指標(biāo)為給藥72 h后患者體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化，以及不良反應(yīng)。結(jié)果A、B兩組患者的體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平均較治療前明顯降低。A、B兩組患者的體溫、WBC計(jì)數(shù)均下降，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05 )，A組患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的下降同B組相比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論延長(zhǎng)輸注時(shí)間使用時(shí)間依賴性抗生素更適合用于乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者。

乙型肝炎肝硬化；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；時(shí)間依賴性抗菌藥

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)是乙型肝炎肝硬化失代償期患者的主要并發(fā)癥之一[1]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。在肝硬化腹水患者1年內(nèi)發(fā)生SBP的比例約為10%～25%[2]，而接受過(guò)腹腔穿刺操作的住院患者發(fā)生率約為10%～27%[3]。目前對(duì)于SBP患者使用抗生素的研究相對(duì)較少，通過(guò)對(duì)第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的58例患者進(jìn)行前瞻性研究，以比較不同的輸注時(shí)間使用時(shí)間依賴性抗生素抗感染的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

2013年1月至2015年6月在第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院南京分院住院的乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的58例患者，乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年《病毒性肝炎防治方案》；自發(fā)性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年衛(wèi)生部制定的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：腹水多形核細(xì)胞數(shù)(PMN)>250個(gè)/μL[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①乙型肝炎肝硬化合并其他病毒性肝炎患者；②伴有心腎等臟器嚴(yán)重?fù)p害者；③合并上消化道出血患者；④原發(fā)性肝癌患者；⑤除腹腔感染外合并其他部位感染者。將患者隨機(jī)分為A、B兩組，A組為延長(zhǎng)輸注時(shí)間使用時(shí)間依賴性抗生素患者共30例，男18例，女12例，年齡33～59歲，平均年齡(49±11)歲；B組為按說(shuō)明書(shū)輸注時(shí)間使用時(shí)間依賴性抗生素患者共28例，男15例，女13例，年齡30～65歲，平均年齡(51±13)歲。兩組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究為前瞻性對(duì)照研究，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、方法

時(shí)間依賴性抗生素選擇注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深，輝瑞公司)，用量均采用1 d使用9 g，用法：A組采用首先3 g舒普深2 h靜脈滴入，然后6 g舒普深使用微量泵22 h泵入；B組采用舒普深3 g每8 h 1次，每次輸注時(shí)間大于1 h。分別記錄兩組給藥前和給藥72 h后的體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化。觀察并記錄不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)　　果

一、兩組患者經(jīng)抗生素治療前體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比較，見(jiàn)表1。

二、兩組患者經(jīng)抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較，見(jiàn)表2、3。

表1　兩組患者經(jīng)抗生素治療前體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平比較

表2　A組患者經(jīng)抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較

表3　B組患者經(jīng)抗生素治療72 h前、后，體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平變化比較

三、兩組間經(jīng)抗生素治療72 h后體溫變化、WBC計(jì)數(shù)的變化比較，見(jiàn)表4。

表4　兩組間經(jīng)抗生素治療72 h后體溫變化、WBC計(jì)數(shù)的變化比較

四、兩組間經(jīng)抗生素治療72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化比較，見(jiàn)表5。

表5　兩組間經(jīng)抗生素治療72 h后TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平的變化比較

五、不良反應(yīng)

兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

討　　論

我國(guó)是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，目前全世界攜帶乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的人群有3.5億，我國(guó)約有1.2億[4]。幼年時(shí)期感染的HBV易成為慢性攜帶者，20～30年后25%～30%會(huì)發(fā)展成肝硬化[4]，乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生失代償期時(shí)病情較重，死亡率較高，5年生存率僅為14%[5]。在住院的肝硬化腹水患者中，SBP的發(fā)生率占8%～30%[6]。其病死率接近30%～50%[7]，與上消化道出血大致相當(dāng)，是終末期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。

目前對(duì)于SBP的發(fā)病機(jī)制尚不十分了解，多數(shù)人認(rèn)為與腸道黏膜的通透性增加，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、菌群失調(diào)，腸道細(xì)菌移位及機(jī)體免疫功能下降等因素有關(guān)[8]。由于腸道來(lái)源的細(xì)菌大多為革蘭氏陰性菌，故SBP多為革蘭氏陰性菌感染，而革蘭氏陰性菌一旦引起感染發(fā)生，人體的內(nèi)毒素將會(huì)明顯升高，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子等，加重肝臟的損害，對(duì)患者造成嚴(yán)重?fù)p害。故在本次研究中，選用了針對(duì)革蘭氏陰性菌敏感且臨床上應(yīng)用較為廣泛的時(shí)間依賴性抗生素，在檢測(cè)方面除了對(duì)感染指標(biāo)如體溫、WBC、PCT水平等進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)也對(duì)患者的TNF-α水平、IL-6/IL-10比值的變化進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，力圖較為全面地反映不同方法使用抗生素在SBP治療中療效是否存在區(qū)別。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論，時(shí)間依賴性抗生素是指達(dá)到最小有效濃度后再增加藥物濃度不會(huì)提高其抗菌效能，抗菌能力和達(dá)到有效濃度時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)系的一類(lèi)抗生素[9]。本研究結(jié)果表明，在治療72 h后，患者體溫、WBC計(jì)數(shù)、TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平都較治療前明顯下降，同治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且所有患者在抗生素治療中均未有不良反應(yīng)發(fā)生，從而反映出只要選擇的抗菌譜恰當(dāng)，不同使用方法的抗生素均能產(chǎn)生抗感染作用。但進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)A、B兩組患者的體溫下降幅度和WBC計(jì)數(shù)下降的數(shù)值相比較，雖然A組比B組明顯，但兩組間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而通過(guò)對(duì)TNF-α水平、IL-6/IL-10比值、PCT水平下降數(shù)據(jù)的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)A、B兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這種差異可以得出一個(gè)結(jié)論，就是延長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗生素的輸注時(shí)間的方法在控制內(nèi)毒素及細(xì)胞因子的方面作用強(qiáng)于常規(guī)的間斷使用抗生素的方法。由于腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入血循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，甚至多臟器功能障礙綜合征(MODS)，是臨床一大難題。所以，在SBP治療中，除了針對(duì)病原菌的治療外對(duì)于控制內(nèi)毒素血癥及炎性反應(yīng)也至關(guān)重要。試驗(yàn)研究表明[10]，抗生素濃度與其誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的關(guān)系為1/4 MIC(最低抑菌濃度)>1/2 MIC >1 MIC >2 MIC >100 MIC。這反映出低濃度的抗生素較高濃度的抗生素更易誘導(dǎo)內(nèi)毒素的釋放。其機(jī)制可能是，低濃度的抗生素可使革蘭氏陰性菌裂解前出現(xiàn)絲狀棒樣變化，生物大量集聚緩慢釋放大量?jī)?nèi)毒素；而高濃度應(yīng)用時(shí)引起細(xì)菌球樣改變，快速裂解釋放少量?jī)?nèi)毒素。本研究中持續(xù)輸注抗生素的方法，使得抗生素在患者體內(nèi)更容易維持較高的血藥濃度，從而對(duì)于控制SBP患者的內(nèi)毒素血癥和清除炎性介質(zhì)的效果強(qiáng)于常規(guī)的抗生素使用方法。

通過(guò)以上研究，可以認(rèn)為在乙型肝炎肝硬化失代償期并發(fā)SBP患者的抗感染治療中，除了根據(jù)病原菌和患者肝腎功能有針對(duì)性地選擇抗生素外，能夠正確地運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論，制定科學(xué)、合理的治療方案，可提高抗感染療效，使患者更加受益。

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(本文編輯：易玲)

2015-10-28)

211100南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

趙煒，Email：zhaowei_9567@sohu.com