楊　潔　康建國　呂艷偉　程曉光　王曉飛　李　欣　張利平　付　晨　丁致民

(北京積水潭醫(yī)院腎內(nèi)科，北京　100035)

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各期慢性腎臟病患者腰椎定量CT骨密度與骨代謝指標的關(guān)系

楊潔康建國1呂艷偉2程曉光3王曉飛李欣張利平付晨丁致民

(北京積水潭醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100035)

目的分析慢性腎臟病(CKD)1～5D期患者腰椎骨密度(BMD)與鈣磷代謝、25羥維生素D〔25(OH)D〕和骨轉(zhuǎn)換生化標志物的關(guān)系。方法CKD患者142例，根據(jù)估算腎小球濾過率(eGFR)及是否透析分為CKD1～5D期，腰椎定量CT(QCT)測定患者BMD，檢測血白蛋白(ALB)、鈣(Ca)、磷(P)、25(OH)D、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶(ALP)、總I型前膠原氨基端延長肽(tPINP)、I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)，分析QCT-BMD與骨代謝相關(guān)指標關(guān)系。結(jié)果BMD值、血ALB、Ca、ALP、25(OH)D在CKD1～5D各期之間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。<70歲組，CKD5～5D期患者P高于CKD1～4期；CKD4～5D期患者tPINP高于CKD1～3期；CKD4～5期患者β-CTX高于CKD1～3期，CKD5D期患者高于CKD1～3及5期；CKD4～5期患者OC、iPTH均高于CKD1～3期，CKD5D期患者高于CKD1～5期(P<0.05)?！?0歲組，CKD5D期患者血P高于CKD1～5期；CKD5期患者tPINP、OC均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD1～5期；CKD5～5D期患者β-CTX高于CKD1～4期；CKD5期患者iPTH高于CKD1～4期，CKD5D期患者高于CKD2～3期(P<0.05)。BMD值與eGFR、Ca、P、25(OH)D及骨轉(zhuǎn)換生化標志物無相關(guān)性(P>0.05)。eGFR與P、tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈負相關(guān)(P<0.01)。多因素Logistic回歸分析CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素為年齡(≥70歲)，性別(女性)和血鈣水平(高鈣血癥)。結(jié)論維持正常血鈣對于CKD骨質(zhì)疏松或低BMD非常重要。

慢性腎臟病；骨密度；骨轉(zhuǎn)換生化標志物

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是由于慢性腎臟病(CKD)導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，CKD-MBD中骨的異常主要包括骨轉(zhuǎn)運異常、礦化異常和骨量的異常，表現(xiàn)為骨折、骨痛、身高變矮等。骨活檢是診斷CKD-MBD的金標準，但臨床實際操作困難。本研究應(yīng)用腰椎定量CT(QCT)測量CKD不同分期患者腰椎骨密度(BMD)，探討各期CKD患者BMD與骨代謝相關(guān)指標的關(guān)系。

1　對象和方法

1.1對象2013年1月至2015年10月我院確診的CKD患者142例。排除標準：(1)接受過甲狀旁腺切除術(shù)；(2)嚴重肝臟疾??；(3)惡性腫瘤晚期；(4)骨腫瘤或骨先天發(fā)育異常；(5)除外嚴重血液系統(tǒng)疾病如多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等；(6)長期臥床不起；(7)一年內(nèi)新發(fā)骨折；(8)重度營養(yǎng)不良。

1.2研究方法

1.2.1一般資料收集人口學資料、相關(guān)病史(高血壓、糖尿病、肝臟疾病、腫瘤等)。

1.2.2QCT 掃描方案與技術(shù)采用東芝64排CT(Aquilion 64)及Mindways公 司 的 QCT骨密度測量系統(tǒng)，CT 掃描參數(shù)：電壓 120 kV，電流125 mA，床高90 cm，掃描時間0.5 s，螺距0.938，重建視野(field of view，F(xiàn)OV)40 cm。掃描時QCT校準體模放在患者的腰部。測量方法：CT掃描圖像傳到QCT分析工作站，由技術(shù)人員通過Mindways軟件逐一測量L1～4中未骨折椎體的后取均值。需排除明顯骨質(zhì)破壞區(qū)，如果椎體大部骨質(zhì)破壞則排除破壞椎體。全部病例的腰椎 CT 圖像由有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師讀片。

1.2.3總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(tPINP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、25羥基維生素D〔25(OH)D〕的測定清晨空腹抽取靜脈血，室溫放置30～60 min后，3 000 r/min離心10 min，分離血清進行檢測。采用羅氏電化學發(fā)光免疫分析儀E601進行檢測，配套試劑及校準品。采用雙抗體夾心法檢測iPTH(1～84氨基酸)，正常參考范圍15～65 pg/ml。

1.2.4血清鈣(Ca)、磷(P)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酐(SCr)檢測清晨空腹抽取靜脈血，采用日本HITACH7600全自動生化分析儀，MTB比色法測定總Ca，磷鉬酸紫外法測定P，溴甲酚綠法測定ALB，速率法測定ALP，酶法測定SCr。

1.3診斷標準

1.3.1CKD定義及分期采用2002年K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南的分期標準〔1〕，分為CKD1～5期，CKD5D期為CKD5期接受規(guī)律血液透析超過1年的患者。采用2009CKD-EPI(非黑人)公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

1.3.2骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD定義QCT測定BMD<80 mg/cm3作為骨質(zhì)疏松的診斷標準〔2〕。其中CKD1～2期及CKD3期iPTH在正常范圍，若BMD降低，稱為骨質(zhì)疏松；CKD3～5D期伴BMD降低，稱為CKD-MBD伴低BMD〔3〕。

1.3.3CKD3～5D期血Ca分期應(yīng)用校正鈣進行分期，校正鈣(mmol/L)計算公式=測定血總Ca(mmol/L)+〔40-血ALB(g/L)〕×0.025。校正鈣<2.10 mmol/L為低鈣血癥，2.10～2.50 mmol/L為血鈣達標，>2.50 mmol/L為高鈣血癥〔3〕。

1.3.4CKD3～5D期血P分期CKD3～5期，血P<0.87 mmol/L為低磷血癥，0.87～1.45 mmol/L為血P達標，>1.45 mmol/L為高磷血癥；CKD5D期，血P<1.13 mmol/L為低磷血癥，1.13～1.78 mmol/L為血P達標，>1.78 mmol/L為高磷血癥〔3〕。

1.3.5CKD3～5D期iPTH分期CKD3期，iPTH靶目標為35～70 pg/ml；CKD4期，靶目標為70～110 pg/ml；CKD5-5D期，靶目標為150～300 pg/ml〔1〕，與靶目標對比分為高組及低組。

1.3.6血清25(OH)D分期25(OH)D <15 ng/ml為缺乏，15 ng/ml≤25(OH)D<30 ng/ml為不足，25(OH)D≥30 ng/ml為最佳狀態(tài)〔3〕。

2　結(jié)　果

2.1一般情況142例CKD患者進入本研究，平均年齡(65.61±13.35)歲，體重指數(shù)(BMI)(24.29±3.67)kg/m2。CKD各期之間比較，年齡有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，性別無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，女性患者中僅4例(6.6%)為非絕經(jīng)期婦女，見表1。主要的基礎(chǔ)腎臟?。焊哐獕耗I損害45例(31.7%)，糖尿病腎病35例(24.8%)，原發(fā)性腎小球疾病27例(19.0%)，腎小管間質(zhì)疾病21例(14.8%)，其他14例。

表1　CKD1～5D期患者一般資料比較

2.2CKD各期BMD、骨礦物質(zhì)代謝和BMT的比較因年齡在CKD1～5D期之間差異有統(tǒng)計學意義，分為<70歲組、≥70歲組對觀察指標行分組比較：兩組BMD、血清ALB、Ca、ALP、25(OH)D在CKD1～5D各期之間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。<70歲組，CKD5～5D期患者P均高于CKD1～4期；CKD4～5D期患者tPINP均高于CKD1～3期；CKD4～5期患者β-CTX均高于CKD1～3期，CKD5D期高于CKD1～3及5期；CKD4～5期患者OC、iPTH均高于CKD1～3期，CKD5D期高于CKD1～5期(P<0.05)。≥70歲組，CKD5D期患者P高于CKD1～5期；CKD5期患者tPINP、OC均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD1～5期；CKD5～5D期患者β-CTX均高于CKD1～4期；CKD5期患者iPTH均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD2～3期(P<0.05)，見表2。

CKD1～5D期骨質(zhì)疏松或伴低BMD患病率分別為31.82%(7/22)，36.00%(9/25)，50.00%(15/30)，27.78%(5/18)，22.22%(6/27)，37.50%(6/16)，χ2=5.483，P=0.360，無統(tǒng)計學差異。CKD3～5D期：鈣達標比例分別為90.00%(27/30)，88.89%(16/18)，82.14%(23/28)，76.47%(13/17)；高鈣血癥比例分別為3.33%(1/30)，5.56%(1/18)，7.14%(2/28)，17.64%(3/17)；血磷達標比例分別為86.67%(26/30)，77.77%(14/18)，28.57%(8/28)，41.18%(7/17)；高磷血癥比例分別為0(0/30)，16.67%(3/18)，60.71%(17/28)，47.06%(8/17)；iPTH達靶目標的比例為65.00%(13/20)，6.67%(1/15)，39.29%(11/28)，23.53%(4/17)；iPTH低于靶目標的比例為25.00%(5/20)，80.00%(12/15)，39.29%(11/28)，35.29%(6/17)。觀察人群25(OH)缺乏的比例為64.79%(92/122)，其不足者為19.72%(28/122)，25(OH)達最佳狀態(tài)僅1.41%(2/122)。

2.3相關(guān)性分析BMD值與eGFR、鈣磷值無相關(guān)性，25(OH)D與BMD、eGFR、鈣磷相關(guān)性均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。eGFR與P、tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈負相關(guān)；P與tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈正相關(guān)；ALP與tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈正相關(guān)；tPINP與β-CTX、OC、iPTH呈正相關(guān)；β-CTX與OC、iPTH呈正相關(guān)；OC與iPTH呈正相關(guān)(P<0.01)，見表3。

表2　CKD1～5D期BMD、骨礦物代謝比較

與CKD1期比較：1)P<0.05；與CKD2期比較：2)P<0.05；與CKD3期比較：3)P<0.05；與CKD4期比較：4)P<0.05；與CKD5期比較：5)P<0.05；與CKD5D比較：6)P<0.05

表3　BMD與eGFR、骨礦物代謝相關(guān)性分析(r值)

1)P<0.01

2.4CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD影響因素的Logistics回歸分析CKD3～5D期BMD<80 mg/cm3即CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD為因變量，年齡、性別、CKD分期、血鈣分期(低鈣血癥、血鈣達標、高鈣血癥)、血磷分期(低磷血癥、血磷達標、高磷血癥)、iPTH分期(達靶目標，高于靶目標，低于靶目標)、25(OH)D分期(缺乏、不足、最佳狀態(tài))、骨轉(zhuǎn)換生化標志物(ALP、tPINP、β-CTX、OC、iPTH)為自變量，經(jīng)多因素Logistic回歸分析，CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素為年齡(≥70歲)，性別(女性)和血鈣水平(高鈣血癥)。年齡≥70歲組CKD患者出現(xiàn)低BMD的風險是年齡<70歲組10.544倍(95%CI：3.675～30.249)。女性CKD患者出現(xiàn)低BMD的風險是男性的4.081倍(95%CI：1.531～10.873)。與血鈣達標組相比，高鈣血癥組中CKD患者出現(xiàn)低BMD的風險是血鈣達標組的15.725倍(95%CI：1.911～129.435)；低鈣血癥組OR點估計值為2.244>1，但低鈣血癥與鈣達標組的風險無統(tǒng)計學差別(P>0.05)。其他因素均與CKD-MBD伴低BMD無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3　討　論

2009年的KDIGO CKD-MBD指南指出：骨質(zhì)疏松的定義對于CKD1～3期成年人是適用的，對于CKD3期以后的患者，BMD低者稱為“CKD-MBD伴低BMD”，是CKD的常見并發(fā)癥之一。在普通人群中，BMD可以強烈預(yù)測骨折發(fā)生風險，對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD3～5期患者，BMD并不能很好預(yù)測CKD3～5期且伴有低BMD患者的骨折風險〔3〕。QCT測定的是椎體松質(zhì)骨的體積BMD，受上述因素影響很小〔2〕。目前關(guān)于骨質(zhì)疏松骨折的研究絕大多數(shù)都是依據(jù)雙能X線骨密度儀(DXA)測定的BMD而建立，而血管鈣化是CKD-MBD的一個重要組成部分，應(yīng)用QCT檢查可以減少因CKD-MBD血管鈣化引起的BMD測量偏差。美國有研究依據(jù)DXA測定的BMD值調(diào)查顯示CKD3期骨質(zhì)疏松的患病率女性為85.1%，男性為57.5%，CKD4期骨質(zhì)疏松的患病率女性為33.8%，男性為11%〔4〕。而目前我國還缺乏CKD合并骨質(zhì)疏松的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)。

CKD患者骨折患病率顯著高于普通人群，有研究顯示即使在矯正年齡、性別、種族因素后，CKD5D期患者髖關(guān)節(jié)骨折發(fā)病率仍高于普通人群 17倍〔5〕，CKD3～4期患者髖關(guān)節(jié)骨折的風險約為eGFR>60 ml/min者的2倍〔6〕。是否可以認為隨著腎功能下降BMD逐漸下降骨折風險增高？美國有研究也證實，控制了性別、年齡和體重因素后并沒有發(fā)現(xiàn)腎功能下降與BMD下降之間的關(guān)系〔7〕，本文與此相符，這提示在普通人群中骨質(zhì)疏松共同的發(fā)病因素以外，CKD骨質(zhì)疏松或CKD-MBD伴低BMD還存在其自身特有的高危因素。本研究根據(jù)QCT測定的BMD值，去除了血管鈣化對DXA-BMD測定的可能影響后顯示，高鈣血癥是CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素。鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見并發(fā)癥，CKD患者由于鈣攝入不足、活性維生素D的缺乏影響鈣的吸收，以及骨骼對PTH脫鈣作用的抵抗，常常出現(xiàn)低鈣血癥，腎臟對磷的排泄減少引起高磷血癥，鈣磷代謝紊亂引起甲狀旁腺功能亢進，為對抗低鈣高磷血癥及甲狀旁腺功能亢進，廣泛給予口服含鈣的磷結(jié)合劑，而且配合低蛋白飲食的酮酸制劑也常規(guī)搭配了鈣劑，活性維生素D及其類似物的廣泛使用，以及高鈣透析液的使用，這些由于治療“矯枉過正”帶來的高鈣血癥發(fā)生率增加。本文結(jié)果提示在治療CKD-MBD患者時，糾正低鈣血癥，防止高鈣血癥，維持正常血鈣對于改善CKD骨質(zhì)疏松或低BMD有非常重要的意義。

維生素D通過調(diào)節(jié)腸道和腎臟對鈣磷的吸收、骨鈣的轉(zhuǎn)移來調(diào)控鈣磷的生理平衡，調(diào)節(jié)骨骼礦化和生長，維生素D狀態(tài)是防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與白蛋白尿和eGFR降低的年度發(fā)病率增高相關(guān)〔8〕。25(OH)D是評估維生素D狀態(tài)普遍采用的指標，本研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平低下是CKD各期的普遍現(xiàn)象，25(OH)D與BMD值并無明顯相關(guān)性。在普通人群中分析二者相關(guān)性也并不一致〔9〕。

骨活檢可以明確骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，是診斷CKD-MBD的金標準，但因?qū)嶋H操作困難、復(fù)雜、有創(chuàng)性等多種原因，國內(nèi)開展很少。臨床常使用骨轉(zhuǎn)換生化標志物判斷骨轉(zhuǎn)換的情況：目前多以iPTH作為高轉(zhuǎn)運性骨病和低轉(zhuǎn)運性骨病的預(yù)測指標；ALP通過水解磷脂釋放無機磷，使局部磷濃度增加，促進骨礦化，有利于骨形成，是目前常用的評價骨形成的指標；tPINP反映了Ⅰ型膠原的合成和轉(zhuǎn)換，90%以上的骨基質(zhì)由I型膠原組成，I型前膠原分子由成骨細胞合成，tPINP升高提示I型膠原合成加快，骨形成活躍；OC是由非增殖期的成骨細胞特異合成并分泌的非膠原蛋白，能直接反映成骨細胞活性，特別是新形成的成骨細胞的活性，是成骨細胞功能或骨質(zhì)礦化的特殊標志物；β-CTX是破骨細胞在骨吸收過程中降解產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，是反映骨吸收的指標〔10〕。本研究顯示，隨著腎功能下降，尤其是進入CKD4～5D期，反映骨形成指標的tPINP、OC，反映骨吸收的β-CTX，反映骨轉(zhuǎn)運的iPTH均進行性升高，相對年輕組表現(xiàn)的CKD分期更為提前，提示在CKD4～5D期骨形成、吸收即骨轉(zhuǎn)換過程活躍。

多項研究分析BMD與骨轉(zhuǎn)換生化標志物的相關(guān)性結(jié)果并不一致〔11〕，本研究亦沒有得出二者明顯相關(guān)的結(jié)論；QCT作為非創(chuàng)傷性檢查，操作方便，二者結(jié)合動態(tài)觀察可以監(jiān)測病情的進展和療效的判斷。

1National Kidney，F(xiàn)oundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification〔J〕.Am J Kidney Dis，2002；39(2 Suppl 1)：S1-266.

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〔2016-03-11修回〕

(編輯徐杰)

Relationship between spinal bone mineral density measured by quantitative CT and bone metabolism related index in the patients with chronic kidney disease

YANG Jie,KANG Jian-Guo,Lü Yan-Wei,et al.

Department of Nephrology,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China

ObjectiveTo analyze the relationship between spinal bone mineral density and calcium and phosphorus metabolism,25 hydroxyvitamin D〔25(OH)D〕,and biochemical markers of bone turnover(BMT)in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods142 CKD patients were divided into stages CKD1～5D according to the eGFR and dialysis.The spinal BMD was measured by quantitative CT(QCT),serum calcium(Ca),phosphorus(P),25(OH)D,intact parathyroid hormone(iPTH),alkaline phosphatase(ALP),total procollagen type I propeptides(tPINP),β-crosslaps(β-CTX),osteocalcin(OC)were tested.ResultsIn the group(<70 years old),the levels of serum phosphorus in stages CKD5～5D were increased compared with that of stages CKD1～4,the levels of tPINP in stages CKD4～5D were increased compared with those of stages CKD1～3;the levels of β-CTX in stages CKD4～5 were increased compared with those of stages CKD1～3,and it was increased in stage CKD5D compared with those of stages CKD1～3 and 5;the levels of OC and iPTH in stages CKD4～5 were increased compared with those of stages CKD1～3,and it was increased of stage CKD5D compared with that of stages CKD1～5(P<0.05).In another group(≥70 years old),the level of serum phosphorus in stage CKD5D was increased compared with that of stages CKD1～5；the levels of tPINP and OC in stage CKD5 were increased compared with those of stages CKD1～4,and they were increased in stage CKD5D compared with those of stages CKD1～5；the levels of β-CTX in stages CKD5～5D were increased compared with those of stage CKD1～4；the level of iPTH in stage CKD5 was increased compared with that of stages CKD1～4,and it was increased of stage CKD5D compared with that of stages CKD1～3 and 5(P<0.05).BMD values versus eGFR,Ca,P,25(OH)D and BMT showed no correlation(P>0.05).The eGFR versus serum phosphorus,tPINP,β-CTX,OC and iPTH showed negatively correlation(P<0.01).According to the multi-factor logistic regression analysis,the independent risk factors of osteoporosis in CKD/CKD-MBD with low BMD were advanced age(≥70),gender(female)and blood calcium level(hypercalcemia).ConclusionsThere is great important clinical significance to maintain normal blood calcium in CKD with osteoporosis and low BMD.

Chronic kidney disease;Bone mineral density;Biochemical marker of bone turnover

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.078

國家自然科學基金青年科學基金項目(81400923)

楊潔(1978-)，女，主治醫(yī)師，主要從事慢性腎臟病研究。

R692

A

1005-9202(2016)14-3518-05；

1首都醫(yī)科大學教學醫(yī)院北京電力醫(yī)院骨科

2北京積水潭醫(yī)院臨床流行病學研究室3北京積水潭醫(yī)院放射科