董秋霞　潘賢英　馬吉成　南　征　李　葉　賀文財

(青海省第五人民醫(yī)院(青海省腫瘤醫(yī)院)腫瘤一科，青海　西寧　810007)

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DC-CIK細胞免疫治療聯(lián)合PC化療方案對晚期肺腺癌患者的治療效果

董秋霞潘賢英馬吉成南征李葉賀文財

(青海省第五人民醫(yī)院(青海省腫瘤醫(yī)院)腫瘤一科，青海西寧810007)

目的探討DC-CIK聯(lián)合PC方案化療對晚期肺腺癌的臨床療效。方法52例晚期肺腺癌患者,隨機分為治療組和對照組各26例。治療組采用DC-CIK回輸聯(lián)合PC化療的方案,對照組只采用全身化療方案。比較兩組患者治療前后的免疫細胞水平、臨床效果、不良反應及生活質(zhì)量。結(jié)果治療后，對照組患者體內(nèi)CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+，CD3+CD56+細胞比例明顯下降，而治療組患者CD3+、CD3+CD4+及CD3+CD8+細胞比例較治療前無顯著變化，CD3+CD56+細胞比例顯著上升，且與對照組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組的客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均高于對照組，其中DCR在兩組間差異顯著(P<0.05)。治療組出現(xiàn)體力下降及食欲降低的患者比例顯著低于對照組(P<0.05)，而兩組間抑郁、低質(zhì)量睡眠以及體重減輕患者的比例無明顯差異(P>0.05)；治療組患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制及惡心嘔吐的發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論臨床上治療晚期肺腺癌時使用DC-CIK細胞免疫治療聯(lián)合PC化療的方案可以提高治療效果，解決化療后免疫功能下降的問題,提高患者的生活質(zhì)量。因而該方案有在臨床上廣泛應用的潛力，需要更多的研究對療效進行確認。

細胞免疫治療；樹突細胞；細胞因子誘導的殺傷細胞；晚期肺腺癌

肺癌的臨床治療仍處于瓶頸期〔1〕。惡性腫瘤的治療更強調(diào)提高患者生存質(zhì)量，要求高效、低毒、耐受性好的治療方式。細胞免疫治療因其副作用小，療效明確，且能夠提高患者對化療藥物的耐受性以及患者化療后的生活質(zhì)量，而成為目前腫瘤治療界的研究熱點。本研究采用臨床實驗方法評價樹突狀殺傷細胞(DC-CIK)免疫治療聯(lián)合PC方案化療對晚期肺腺癌患者的臨床療效。

1　材料與方法

1.1研究對象經(jīng)細胞學及組織學相關檢查確診的晚期肺腺癌患者。52例，其中男28例，女24例；年齡52～77(平均65.8)歲；卡氏評分(KPS)50～70，平均55.6分；臨床分期包括ⅢA期17例，ⅢB期21例，Ⅳ期14例。排除標準：①合并有其他惡性腫瘤患者；②預期生存期低于3個月；③合并有嚴重心、肝、腎功能缺失者；④對本研究相關用品有禁忌證者；⑤臨床資料不全者。采用RandA1.0軟件將患者隨機分為治療組(DC-CIK回輸聯(lián)合PC化療)與對照組(只接受PC方案化療)各26例，兩組患者的一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.2主要試劑及儀器CD3、CD4、CD8、CD56抗體均購自美國BD公司，實驗中采用BD cellibur流式細胞儀。

1.3DCs-CIK細胞制備治療組在化療前1 d采集外周靜脈血40～50 ml并分離淋巴細胞，進行DC-CIK細胞的培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)由本院生物中心完成，方法詳見參考文獻〔2〕。DC-CIK的制備過程中涉及的儀器、制劑、耗材均符合安全標準，且整個過程嚴格無菌操作?；剌斍?8 h取樣進行細菌、內(nèi)毒素及支原體檢測，檢測結(jié)果均為陰性才可進行回輸。

1.4方法治療組患者在第1周期化療(培美曲塞500 mg/m2第1天，DDP 20 mg/m2第1～5天)結(jié)束后第10天回輸DC-CIK細胞，連續(xù)回輸5 d，總細胞數(shù)>1×1010，細胞存活率>95%，每3 w完成1個療程，共進行4個療程。對照組患者只采用PC方案化療，方案同前。每3 w 1個療程，共4個療程。

1.5評價指標①細胞免疫功能評價：分別在治療前1 d及治療后1 w采集兩組患者外周血，用流式技術(shù)檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3+CD56+，并計算CD4+/CD8+的比例。②療效評估：根據(jù)實體瘤的客觀療效評價(RECIST 1.1)標準，完全緩解(CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；病情進展(PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD?？陀^緩解率(ORR)=CR+PR；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。③生活質(zhì)量評價：參考萬崇華《肺癌患者生活質(zhì)量評估測量表》，選擇與治療密切相關的幾項指標，具體包括睡眠、食欲、抑郁、體力與體重5項。④不良反應評估：參照毒性評估標準(NCI-CTCAE)4.0。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)的組間比較進行t檢驗與χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1治療前后患者外周血T細胞亞群的變化治療前，兩組患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+比例沒有顯著差異。治療后，治療組患者外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細胞比例與治療前相比無顯著差異，CD3+CD56+細胞比例顯著提高。而對照組患者治療后外周血T淋巴細胞較治療前顯著下降(P<0.05)，且顯著低于治療后的治療組患者(P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+和CD4+/CD8+比較

與同組治療前相比：1)P<0.05；與同期對照組相比：2)P<0.05

2.2臨床療效比較治療組隨訪16～23個月，中位生存時間19個月，對照組隨訪16～22個月，中位生存時間18個月，兩組相比沒有顯著差異(數(shù)據(jù)未列出)。兩組中均沒有患者出現(xiàn)CR，與對照組相比，治療組患者出現(xiàn)PR(13例，50.0%)，SD(9例，34.6%)，ORR(13例，50.0%)的比例均高于對照組9例(34.6%)、6例(23.1%)、9例(34.6%)；而出現(xiàn)PD(4例，15.4%)的比例低于對照組(7例，26.9%)，但上述差異均無統(tǒng)計學意義。而治療組患者出現(xiàn)DCR的比例(22例，84.6%)顯著高于對照組(15例，57.7%，P<0.05)。

2.3兩組治療后生活質(zhì)量比較治療后，治療組患者出現(xiàn)體力下降及食欲降低的比例顯著低于對照組(P<0.05)，而兩組出現(xiàn)抑郁、低質(zhì)量睡眠以及體重減輕的比例無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2　兩組治療后生活質(zhì)量比較〔n(%),n=26〕

2.4治療安全性比較化療后的主要不良反應包括骨髓抑制、惡心嘔吐以及肝腎功能障礙等，治療組患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、惡心嘔吐的發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。而Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、肝腎功能障礙的發(fā)生率在無顯著差異。見表3。

表3　兩組患者不良反應發(fā)生比較〔n(%),n=26〕

3　討　論

細胞免疫治療已用于實體腫瘤的治療，如肺癌、腸癌均取得較好的臨床效果〔3，4〕。DC-CIK聯(lián)合應用是目前臨床上使用比較廣泛的一種細胞免疫治療方案，Tao 等〔5〕結(jié)果證明DC-CIK治療方法可以顯著增強患者免疫功能，安全有效。DC是體內(nèi)專職的抗原呈遞細胞，在機體免疫應答中起著重要的調(diào)控作用：成熟的DC細胞表面高表達主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類分子、共刺激分子和黏附分子，并從非免疫組織移行至淋巴器官誘導初始T 細胞的活化增殖〔5〕。DC作為免疫應答的啟動因素，在腫瘤免疫的產(chǎn)生和調(diào)控中也發(fā)揮關鍵作用。CIK細胞是一群異質(zhì)性T細胞群，由外周血單核細胞經(jīng)多種細胞因子體外誘導培養(yǎng)后獲得的，具有很強的擴增能力，同時對腫瘤細胞也有較強的殺傷作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)化療與細胞免疫治療具有協(xié)同效應〔6〕。化療藥物通過殺傷腫瘤細胞，使其釋放大量腫瘤抗原，提高了DC對腫瘤抗原的提呈作用，從而誘導機體產(chǎn)生更強的免疫應答〔7〕。多項研究均表明，與單純化療相比，化療聯(lián)合DC-CIK 細胞免疫治療的方案毒副作用更輕，不僅能提高晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的免疫功能，提高患者的DCR，延長患者的無疾病進展時間，更能夠改善患者的生活質(zhì)量〔8〕。

本研究結(jié)果提示在化療聯(lián)用DC-CIK 細胞免疫治療可提高患者化療后的免疫功能。在疾病控制率方面結(jié)果表明DC-CIK 聯(lián)合化療能夠在提高療效的同時提升患者的生活質(zhì)量，提高了晚期肺腺癌患者的臨床獲益。研究結(jié)果還提示自體DC-CIK細胞免疫治療聯(lián)合化療方案安全性較高。

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2鄭培浩,劉毅,岑堅,等.樹突狀細胞聯(lián)合細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療對腎癌和非小細胞肺癌患者免疫功能的影響〔J〕.臨床軍醫(yī)雜志,2014;42(2):124-7.

3Zhu H,Yang X,Li J,etal.Immune response,safety,and survival and quality of life outcomes for advanced colorectal cancer patients treated with dendritic cell vaccine and cytokine-induced killer cell therapy〔J〕.Biomed Res Int,2014;2014:603871.

4李冰,鄭秋紅.DC-CIK細胞聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床探討〔J〕.黑龍江醫(yī)學,2011;35(1):4-7.

5Tao Y,Ying X,Yucheng L,etal.Clinical study of cotreatment with DC-CIK cells for advanced solid carcinomas〔J〕.Chinese-German J Clin Oncol,2011;10(6):354-9.

6Ramakrishnan R,Gabrilovich DI.Novel mechanism of synergistic effects of conventional chemotherapy and immune therapy of cancer〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2013;62(3):405-10.

7Nowak AK,Lake RA,Marzo AL,etal.Induction of tumor cell apoptosis in vivo increases tumor antigen cross-presentation,cross priming rather than cross-tolerizing host tumor-specific CD8 T cells〔J〕.J Immunol,2003;170(10):4905-13.

8Yang L,Ren B,Li H,etal.Enhanced antitumor effects of DC-activated CIKs to chemotherapy treatment in a single cohort of advanced nonsmall cell lung cancer patients〔J〕.Cancer Immunol Immunother,2013;62(1):65-73.

〔2015-12-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.054

董秋霞(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科治療研究。

R730.51

A

1005-9202(2016)14-3468-03；