高紫聞　陳國棟　張穎超　徐景偉

(吉林大學第二醫(yī)院普通外科，吉林　長春　130041)

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老年乳腺癌病理學指標表達與臨床病理特征的關(guān)系

高紫聞陳國棟張穎超徐景偉

(吉林大學第二醫(yī)院普通外科，吉林長春130041)

目的分析老年乳腺癌的病理學特征及其與臨床病理特征的相關(guān)性。方法150例年齡≥60歲的女性乳腺癌病例采用免疫組化染色方法檢測標本雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體(HER)-2、Ki-67、P53、Bcl2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14的表達。回顧性分析各病理學指標與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學類型及臨床分期的關(guān)系。結(jié)果(1)腫瘤大小分期為T1、T2的患者所占比例為92.67%；臨床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%；浸潤性導管癌占86.67%；(2)ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽性表達率分別為72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%；(3)PR表達在不同病理類型、TNM分期中的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.027,P=0.012)；HER-2及P53的表達在腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學差異(P=0.002,P=0.004)；Bcl-2的表達在不同腫瘤大小及TNM分期有統(tǒng)計學差異(P=0.033,P=0.016)。結(jié)論老年乳腺癌患者ER、PR陽性表達率高，HER-2陽性表達率低，提示老年乳腺癌具有較好的預后；Bcl-2可以作為老年乳腺癌的良性預后指標；而Bcl-2與P53的表達在不同腫瘤大小與TNM分期中具有相同的趨勢，提示二者在老年乳腺癌的腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中可能存在協(xié)同作用。

乳腺癌；雌激素受體(ER)；孕激素受體(PR)；人表皮生長因子受體(Her)-2

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究(IACR)統(tǒng)計，在過去20年中，世界上大多數(shù)國家和地區(qū)的乳腺癌發(fā)病率上升了30%～40%〔1〕；中國上升幅度尤為明顯，以上海地區(qū)為例，自1973年以來，乳腺癌的標化發(fā)病率以每年2.9%的速度持續(xù)增長，高于同期亞裔人群1.5%及美國白人1.1%〔2〕。年齡是乳腺癌發(fā)病的獨立危險因素，目前針對老年乳腺癌患者群體的大型臨床研究甚少，尚缺乏可依據(jù)的指南或共識來指導對老年乳腺癌患者的治療。本文擬了解老年乳腺癌的病理學特征并分析其與臨床病理特征的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧分析2014年6月至2015年12月我院年齡≥60歲的女性乳腺癌患者150例，年齡60～87歲，中位年齡65歲。均經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌。其中浸潤性導管癌130例，實性乳頭狀癌6例，導管內(nèi)原位癌4例，浸潤性小葉癌3例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，浸潤性微乳頭狀癌2例，髓樣癌1例，囊內(nèi)乳頭狀癌1例，膠樣癌1例。

1.2研究方法收集病理標本，對手術(shù)切除所獲得的含有癌腫的蠟塊連續(xù)切片，厚度為3 μm，采用免疫組化染色(IHC)的方法檢測標本雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體(Her)-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、表皮生長因子受體(EGFR)、CK5/6、CK14的表達，采用熒光原位雜交法(FISH)法對Her-2()標本檢測，均由我院病理科完成。

1.3結(jié)果判斷①ER、PR的判斷，陽性：需評估整張切片中陽性染色的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞的比例，當≥1%的腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時，即為陽性。陰性：指整張切片中<1%的腫瘤細胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無著色〔3〕。②Her-2的判斷，IHC:0：無染色或≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色；+:>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色；:有兩種情況，第一種為>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整和(或)弱至中等強度的細胞膜染色，第二種為≤10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色。：>10%的浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色。對于的病例，進行FISH檢測，(1)Her-2/CEP17比值≥2.0時，為Her-2陽性；Her-2/CEP17比值<2.0，但平均Her-2拷貝數(shù)/細胞≥6.0時也為Her-2陽性。(2)Her-2/CEP17比值<2.0且平均Her-2拷貝數(shù)/細胞<4.0時為Her-2陰性〔4〕。Her-2陽性為：(1)IHC結(jié)果；(2)IHC結(jié)果后行FISH檢測后為陽性。陰性為：(1)IHC結(jié)果0；(2)IHC結(jié)果+；(3)IHC結(jié)果后行FISH檢測后為陰性。③Ki-67、P53的判斷，根據(jù)最新的乳腺癌分子分型方法，將Ki67陽性定義為：癌細胞中陽性染色細胞所占百分比>14%。陰性定義為：癌細胞中陽性染色細胞所占百分比<14%。P53的判斷：若表達陽性細胞數(shù)值<10% 則為(-)，若≥ 10% 而<25% 則為(+)，若≥ 25% 而<50% 則為()，若≥ 50%則為()強陽性〔5〕。④EGFR、CK5/6的判斷，若表達陽性細胞數(shù)值>5%，則表示抗體呈陽性反應,若<5%，則表示抗體呈陰性反應〔5〕。⑤E-Cadherin的判斷，參照Mahler-Araujo等〔6〕的評分方法：0分(細胞陽性率0%～10%)；1分(≥10%且<25%)；2分(≥25%且<50%)；3分(≥50%且<75%)；4分(≥75%)，≥0且3分為陰性表達，≥3分為陽性表達。⑥Bcl2以胞質(zhì)表達為陽性；CK14以細胞膜表達為陽性。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)的組間比較進行χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1老年乳腺癌臨床病理特征腫瘤大小分期為T1、T2的患者所占比例為92.67%(139/150)；臨床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%(116/150)；浸潤性導管癌為老年乳腺癌患者的主要發(fā)病類型占86.67%。

2.2病理學指標在老年乳腺癌患者中的表達情況ER、PR、Her-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽性表達率分別為72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%。

2.3各病理指標與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系PR的表達在不同病理類型、TNM分期中的差異具有統(tǒng)計學意義；Her-2及P53的表達在腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學差異；Bcl-2的表達在不同腫瘤大小及TNM分期有統(tǒng)計學差異，見表1。

表1　乳腺癌ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽性表達與臨床病理特征之間的關(guān)系(n)

3　討　論

中國每年約有16.9萬例的女性罹患乳腺癌，約占全球總發(fā)病數(shù)的12.25%，僅次于美國(18.2萬)，位列全球第二〔7，8〕。本組浸潤性導管癌患者占大多數(shù)，與王中華等〔9〕的報道基本一致。表明老年乳腺癌的主要病理類型仍為浸潤性導管癌，與其他年齡段的乳腺癌相比，無明顯差異〔10〕。老年乳腺癌患者ER、PR陽性者比例高〔11〕。據(jù)Diab等〔12〕報道，隨著年齡增加，ER表達逐漸增加。提示內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌的治療中占有重要地位，而且副作用小、依從性好，更適合于老年乳腺癌患者的治療。

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，ER、PR的表達越高，其預后越好。本組研究提示老年乳腺癌患者的預后較好。Colditz等〔13〕認為，PR陽性且無遠處臟器轉(zhuǎn)移的患者比PR陰性且無遠處臟器轉(zhuǎn)移的患者無病生存期(DFS)長，兩者5年總生存率具有統(tǒng)計學差異。本研究提示老年乳腺癌患者臨床分期越高預后差且浸潤性乳腺癌較其他類型乳腺癌預后差，這與年輕乳腺癌患者并無差異。此外，本研究提示ER、PR作為單獨因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無關(guān)，因此，不能將其作為獨立的預后指標。

Salmon等〔14〕及Hussein等〔15〕的研究均證明Her-2的表達與預后不良有關(guān),已成為乳腺癌發(fā)展進程中最有意義的預后指標之一。本研究顯示Her-2表達與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)，而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是重要的臨床分期依據(jù)及判斷預后的指標，因此也證實了Her-2在老年乳腺癌預后判斷中起著重要作用。同時，本研究中Her-2陽性表達率低于全體人群(25%)〔16〕,說明老年乳腺癌患者群體整體預后較好。

Ki-67是位于細胞核內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的核抗原，其表達隨細胞周期的變化而變化，已成為檢測腫瘤細胞增殖活性較可靠的指標〔17〕。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的增大，Ki-67的陽性率越高。這與既往文獻〔18〕報道的Ki-67的表達特性相符合，雖然本研究中未體現(xiàn)出統(tǒng)計學差異，但并不能否定Ki-67也可以作為評價老年乳腺癌群體預后指標的價值。

目前有關(guān)P53表達與組織學類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及組織學分級關(guān)系的相關(guān)報道并不一致。本研究表明，隨著腫瘤的增大及臨床分期的增高，P53的陽性表達率相應升高。然而，并未體現(xiàn)出統(tǒng)計學差異，這可能與樣本量不夠有關(guān)，但P53表達在不同腫瘤表達及臨床分期中體現(xiàn)的趨勢是明確的。這表明在對老年乳腺癌患者來說，P53過度表達可能是一種不良預后因子。

Bcl-2與腫瘤的良好生物學行為呈正相關(guān)〔19〕。本研究表明腫瘤越大、臨床分期越高Bcl-2陽性率越高。提示Bcl-2可以作為老年乳腺癌的一個良性預后指標；同時Bcl-2與P53的表達在不同腫瘤大小與TNM中具有相同的趨勢，表明二者在老年乳腺癌的腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中可能存在協(xié)同作用。本研究中鈣依賴細胞黏附分子E-Cadherin、EGFR、基底細胞角蛋白CK5/6及CK14在不同臨床病理特征患者中的表達并未有顯著差異。這可能與納入病例數(shù)不充分有關(guān)，并不能證明其與老年乳腺癌患者的臨床病理特征無關(guān)聯(lián)。

1Boyle P,Levin B.World cancer report 2008〔M〕.Lyon:IARC Press,2008:57-125

2Howlader N,Noone AM,Krapcho M,etal.SEER Cancer Statistics Review,1975-2010,National Cancer Institute.Bethesda,MD〔EB/OL〕.http://seer.cancer.gov/csr/1975-2010.

3乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南編寫組.乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南〔J〕.中華病理學雜志，2015;44(4)：237-9.

4乳腺癌HER2檢測指南(2014版)編寫組.乳腺癌HER2檢測指南(2014版)〔J〕.中華病理學雜志，2014;43(4)：262-7.

5許良忠，楊文濤.免疫組化反應結(jié)果的判斷標準〔J〕.中國癌癥雜志，1996;6(4):229-31.

6Mahler-Araujo B,savage K,Parry S,etal.Reduction of E-cadherin expression is associated with non-lobular breast carcinomas of basal-like and triple negative phenotype〔J〕.J Clin Pathol,2008;61(5):615-20.

7鄭瑩，吳春曉.乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征〔J〕.中國癌癥雜志，2013;23(8)：561-9.

8謝澤明，唐軍.老年乳腺癌的特點與治療策略〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2013;7(4)：288-93.

9王中華，徐兵河.129例30歲以下女性乳腺癌的臨床特點及預后分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2005;27(2)：111-3.

10趙衛(wèi)紅，徐兵河，李青，等.70歲以上老年女性乳腺癌患者的特點和預后分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2006;28(5):385-8.

11張毅，姜軍，楊新華，等.老年乳腺癌ER、PR表達及其與臨床病理的關(guān)系〔J〕.第三軍醫(yī)大學學報，2007;29(5):454-6.

12Diab SG,Elledge RM,Clark GM.Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(7):550-6.

13Colditz GA,Rosner BA,Chen MY,etal.Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status〔J〕.J Nad Cancer Insi,2004;96(3):218-28.

14Slamon DJ,Godolphin W,Jones LA,etal.Studied of the Her-2/neuproto-oncogene in human breast and ovarian cancer〔J〕.Science,1989;244(4905):707-12.

15Hussein MR,Abd-Elwahed SR,Abdulwahed AR.Alterations of estrogen receptors,progesterone receptors and c-erbB2 oncogeneprotein expression in ductal carcinomas of the breast〔J〕.Cell Biollnt,2008;32(6):698-707.

16Harris JR,著.王永勝，譯.乳腺病學〔M〕.第4版.濟南：山東科學技術(shù)出版社，2012：620.

17連婧，李麗，孫瑞芳，等.乳腺癌組織中Ki67、C-erbB-2、VEGF表達的相關(guān)性及臨床意義〔J〕.山西醫(yī)科大學學報，2009;40(2):125-7.

18何振宇，李彪，胡英.ki67在乳腺癌組織中的表達及臨床病理分析〔J〕.中國初級衛(wèi)生保健，2005；19(12)：94-5.

19周小倩，劉俊.Bcl2在乳腺癌中的研究進展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014;22(8)：4119-23.

〔2015-02-19修回〕

(編輯苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.051

徐景偉(1967-)，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導師，主要從事乳腺疾病研究。

高紫聞(1991-)，女，在讀碩士，主要從事乳腺腫瘤研究。

R730.2

A

1005-9202(2016)14-3462-03；