高紫聞　陳國(guó)棟　張穎超　徐景偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，吉林　長(zhǎng)春　130041)

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老年乳腺癌病理學(xué)指標(biāo)表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

高紫聞陳國(guó)棟張穎超徐景偉

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，吉林長(zhǎng)春130041)

目的分析老年乳腺癌的病理學(xué)特征及其與臨床病理特征的相關(guān)性。方法150例年齡≥60歲的女性乳腺癌病例采用免疫組化染色方法檢測(cè)標(biāo)本雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)-2、Ki-67、P53、Bcl2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14的表達(dá)?；仡櫺苑治龈鞑±韺W(xué)指標(biāo)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)類型及臨床分期的關(guān)系。結(jié)果(1)腫瘤大小分期為T1、T2的患者所占比例為92.67%；臨床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占86.67%；(2)ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽(yáng)性表達(dá)率分別為72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%；(3)PR表達(dá)在不同病理類型、TNM分期中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027,P=0.012)；HER-2及P53的表達(dá)在腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002,P=0.004)；Bcl-2的表達(dá)在不同腫瘤大小及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.033,P=0.016)。結(jié)論老年乳腺癌患者ER、PR陽(yáng)性表達(dá)率高，HER-2陽(yáng)性表達(dá)率低，提示老年乳腺癌具有較好的預(yù)后；Bcl-2可以作為老年乳腺癌的良性預(yù)后指標(biāo)；而Bcl-2與P53的表達(dá)在不同腫瘤大小與TNM分期中具有相同的趨勢(shì)，提示二者在老年乳腺癌的腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中可能存在協(xié)同作用。

乳腺癌；雌激素受體(ER)；孕激素受體(PR)；人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her)-2

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究(IACR)統(tǒng)計(jì)，在過去20年中，世界上大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的乳腺癌發(fā)病率上升了30%～40%〔1〕；中國(guó)上升幅度尤為明顯，以上海地區(qū)為例，自1973年以來，乳腺癌的標(biāo)化發(fā)病率以每年2.9%的速度持續(xù)增長(zhǎng)，高于同期亞裔人群1.5%及美國(guó)白人1.1%〔2〕。年齡是乳腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前針對(duì)老年乳腺癌患者群體的大型臨床研究甚少，尚缺乏可依據(jù)的指南或共識(shí)來指導(dǎo)對(duì)老年乳腺癌患者的治療。本文擬了解老年乳腺癌的病理學(xué)特征并分析其與臨床病理特征的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧分析2014年6月至2015年12月我院年齡≥60歲的女性乳腺癌患者150例，年齡60～87歲，中位年齡65歲。均經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌。其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌130例，實(shí)性乳頭狀癌6例，導(dǎo)管內(nèi)原位癌4例，浸潤(rùn)性小葉癌3例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，浸潤(rùn)性微乳頭狀癌2例，髓樣癌1例，囊內(nèi)乳頭狀癌1例，膠樣癌1例。

1.2研究方法收集病理標(biāo)本，對(duì)手術(shù)切除所獲得的含有癌腫的蠟塊連續(xù)切片，厚度為3 μm，采用免疫組化染色(IHC)的方法檢測(cè)標(biāo)本雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her)-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、CK5/6、CK14的表達(dá)，采用熒光原位雜交法(FISH)法對(duì)Her-2()標(biāo)本檢測(cè)，均由我院病理科完成。

1.3結(jié)果判斷①ER、PR的判斷，陽(yáng)性：需評(píng)估整張切片中陽(yáng)性染色的腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的比例，當(dāng)≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)，即為陽(yáng)性。陰性：指整張切片中<1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無著色〔3〕。②Her-2的判斷，IHC:0：無染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；+:>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；:有兩種情況，第一種為>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和(或)弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，第二種為≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。對(duì)于的病例，進(jìn)行FISH檢測(cè)，(1)Her-2/CEP17比值≥2.0時(shí)，為Her-2陽(yáng)性；Her-2/CEP17比值<2.0，但平均Her-2拷貝數(shù)/細(xì)胞≥6.0時(shí)也為Her-2陽(yáng)性。(2)Her-2/CEP17比值<2.0且平均Her-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0時(shí)為Her-2陰性〔4〕。Her-2陽(yáng)性為：(1)IHC結(jié)果；(2)IHC結(jié)果后行FISH檢測(cè)后為陽(yáng)性。陰性為：(1)IHC結(jié)果0；(2)IHC結(jié)果+；(3)IHC結(jié)果后行FISH檢測(cè)后為陰性。③Ki-67、P53的判斷，根據(jù)最新的乳腺癌分子分型方法，將Ki67陽(yáng)性定義為：癌細(xì)胞中陽(yáng)性染色細(xì)胞所占百分比>14%。陰性定義為：癌細(xì)胞中陽(yáng)性染色細(xì)胞所占百分比<14%。P53的判斷：若表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)值<10% 則為(-)，若≥ 10% 而<25% 則為(+)，若≥ 25% 而<50% 則為()，若≥ 50%則為()強(qiáng)陽(yáng)性〔5〕。④EGFR、CK5/6的判斷，若表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)值>5%，則表示抗體呈陽(yáng)性反應(yīng),若<5%，則表示抗體呈陰性反應(yīng)〔5〕。⑤E-Cadherin的判斷，參照Mahler-Araujo等〔6〕的評(píng)分方法：0分(細(xì)胞陽(yáng)性率0%～10%)；1分(≥10%且<25%)；2分(≥25%且<50%)；3分(≥50%且<75%)；4分(≥75%)，≥0且3分為陰性表達(dá)，≥3分為陽(yáng)性表達(dá)。⑥Bcl2以胞質(zhì)表達(dá)為陽(yáng)性；CK14以細(xì)胞膜表達(dá)為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1老年乳腺癌臨床病理特征腫瘤大小分期為T1、T2的患者所占比例為92.67%(139/150)；臨床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%(116/150)；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為老年乳腺癌患者的主要發(fā)病類型占86.67%。

2.2病理學(xué)指標(biāo)在老年乳腺癌患者中的表達(dá)情況ER、PR、Her-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽(yáng)性表達(dá)率分別為72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%。

2.3各病理指標(biāo)與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系PR的表達(dá)在不同病理類型、TNM分期中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Her-2及P53的表達(dá)在腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Bcl-2的表達(dá)在不同腫瘤大小及TNM分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1　乳腺癌ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系(n)

3　討　論

中國(guó)每年約有16.9萬例的女性罹患乳腺癌，約占全球總發(fā)病數(shù)的12.25%，僅次于美國(guó)(18.2萬)，位列全球第二〔7，8〕。本組浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者占大多數(shù)，與王中華等〔9〕的報(bào)道基本一致。表明老年乳腺癌的主要病理類型仍為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，與其他年齡段的乳腺癌相比，無明顯差異〔10〕。老年乳腺癌患者ER、PR陽(yáng)性者比例高〔11〕。據(jù)Diab等〔12〕報(bào)道，隨著年齡增加，ER表達(dá)逐漸增加。提示內(nèi)分泌治療在老年乳腺癌的治療中占有重要地位，而且副作用小、依從性好，更適合于老年乳腺癌患者的治療。

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，ER、PR的表達(dá)越高，其預(yù)后越好。本組研究提示老年乳腺癌患者的預(yù)后較好。Colditz等〔13〕認(rèn)為，PR陽(yáng)性且無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者比PR陰性且無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的患者無病生存期(DFS)長(zhǎng)，兩者5年總生存率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究提示老年乳腺癌患者臨床分期越高預(yù)后差且浸潤(rùn)性乳腺癌較其他類型乳腺癌預(yù)后差，這與年輕乳腺癌患者并無差異。此外，本研究提示ER、PR作為單獨(dú)因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無關(guān)，因此，不能將其作為獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。

Salmon等〔14〕及Hussein等〔15〕的研究均證明Her-2的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān),已成為乳腺癌發(fā)展進(jìn)程中最有意義的預(yù)后指標(biāo)之一。本研究顯示Her-2表達(dá)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)，而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是重要的臨床分期依據(jù)及判斷預(yù)后的指標(biāo)，因此也證實(shí)了Her-2在老年乳腺癌預(yù)后判斷中起著重要作用。同時(shí)，本研究中Her-2陽(yáng)性表達(dá)率低于全體人群(25%)〔16〕,說明老年乳腺癌患者群體整體預(yù)后較好。

Ki-67是位于細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的核抗原，其表達(dá)隨細(xì)胞周期的變化而變化，已成為檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性較可靠的指標(biāo)〔17〕。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的增大，Ki-67的陽(yáng)性率越高。這與既往文獻(xiàn)〔18〕報(bào)道的Ki-67的表達(dá)特性相符合，雖然本研究中未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并不能否定Ki-67也可以作為評(píng)價(jià)老年乳腺癌群體預(yù)后指標(biāo)的價(jià)值。

目前有關(guān)P53表達(dá)與組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及組織學(xué)分級(jí)關(guān)系的相關(guān)報(bào)道并不一致。本研究表明，隨著腫瘤的增大及臨床分期的增高，P53的陽(yáng)性表達(dá)率相應(yīng)升高。然而，并未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本量不夠有關(guān)，但P53表達(dá)在不同腫瘤表達(dá)及臨床分期中體現(xiàn)的趨勢(shì)是明確的。這表明在對(duì)老年乳腺癌患者來說，P53過度表達(dá)可能是一種不良預(yù)后因子。

Bcl-2與腫瘤的良好生物學(xué)行為呈正相關(guān)〔19〕。本研究表明腫瘤越大、臨床分期越高Bcl-2陽(yáng)性率越高。提示Bcl-2可以作為老年乳腺癌的一個(gè)良性預(yù)后指標(biāo)；同時(shí)Bcl-2與P53的表達(dá)在不同腫瘤大小與TNM中具有相同的趨勢(shì)，表明二者在老年乳腺癌的腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中可能存在協(xié)同作用。本研究中鈣依賴細(xì)胞黏附分子E-Cadherin、EGFR、基底細(xì)胞角蛋白CK5/6及CK14在不同臨床病理特征患者中的表達(dá)并未有顯著差異。這可能與納入病例數(shù)不充分有關(guān)，并不能證明其與老年乳腺癌患者的臨床病理特征無關(guān)聯(lián)。

1Boyle P,Levin B.World cancer report 2008〔M〕.Lyon:IARC Press,2008:57-125

2Howlader N,Noone AM,Krapcho M,etal.SEER Cancer Statistics Review,1975-2010,National Cancer Institute.Bethesda,MD〔EB/OL〕.http://seer.cancer.gov/csr/1975-2010.

3乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南編寫組.乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南〔J〕.中華病理學(xué)雜志，2015;44(4)：237-9.

4乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)編寫組.乳腺癌HER2檢測(cè)指南(2014版)〔J〕.中華病理學(xué)雜志，2014;43(4)：262-7.

5許良忠，楊文濤.免疫組化反應(yīng)結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)〔J〕.中國(guó)癌癥雜志，1996;6(4):229-31.

6Mahler-Araujo B,savage K,Parry S,etal.Reduction of E-cadherin expression is associated with non-lobular breast carcinomas of basal-like and triple negative phenotype〔J〕.J Clin Pathol,2008;61(5):615-20.

7鄭瑩，吳春曉.乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征〔J〕.中國(guó)癌癥雜志，2013;23(8)：561-9.

8謝澤明，唐軍.老年乳腺癌的特點(diǎn)與治療策略〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2013;7(4)：288-93.

9王中華，徐兵河.129例30歲以下女性乳腺癌的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2005;27(2)：111-3.

10趙衛(wèi)紅，徐兵河，李青，等.70歲以上老年女性乳腺癌患者的特點(diǎn)和預(yù)后分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2006;28(5):385-8.

11張毅，姜軍，楊新華，等.老年乳腺癌ER、PR表達(dá)及其與臨床病理的關(guān)系〔J〕.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007;29(5):454-6.

12Diab SG,Elledge RM,Clark GM.Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(7):550-6.

13Colditz GA,Rosner BA,Chen MY,etal.Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status〔J〕.J Nad Cancer Insi,2004;96(3):218-28.

14Slamon DJ,Godolphin W,Jones LA,etal.Studied of the Her-2/neuproto-oncogene in human breast and ovarian cancer〔J〕.Science,1989;244(4905):707-12.

15Hussein MR,Abd-Elwahed SR,Abdulwahed AR.Alterations of estrogen receptors,progesterone receptors and c-erbB2 oncogeneprotein expression in ductal carcinomas of the breast〔J〕.Cell Biollnt,2008;32(6):698-707.

16Harris JR,著.王永勝，譯.乳腺病學(xué)〔M〕.第4版.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2012：620.

17連婧，李麗，孫瑞芳，等.乳腺癌組織中Ki67、C-erbB-2、VEGF表達(dá)的相關(guān)性及臨床意義〔J〕.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009;40(2):125-7.

18何振宇，李彪，胡英.ki67在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床病理分析〔J〕.中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健，2005；19(12)：94-5.

19周小倩，劉俊.Bcl2在乳腺癌中的研究進(jìn)展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014;22(8)：4119-23.

〔2015-02-19修回〕

(編輯苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.051

徐景偉(1967-)，男，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事乳腺疾病研究。

高紫聞(1991-)，女，在讀碩士，主要從事乳腺腫瘤研究。

R730.2

A

1005-9202(2016)14-3462-03；