郭環(huán)宇　胡細(xì)連　曾文平　許雅萍　沈法榮

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，浙江　杭州　310009)

?

老年冠心病患者PCI術(shù)后氣虛血瘀證對(duì)抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態(tài)性的相關(guān)性

郭環(huán)宇胡細(xì)連1曾文平2許雅萍3沈法榮2

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科，浙江杭州310009)

目的探討老年冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后氣虛血瘀證對(duì)抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態(tài)性的相關(guān)性。方法選擇行PCI術(shù)后老年冠心病患者302例作為研究對(duì)象，PCI術(shù)后1個(gè)月根據(jù)中醫(yī)辨證分型分為氣虛血瘀型(觀察組，121例)和非氣虛血瘀型(對(duì)照組，181例)。通過動(dòng)態(tài)心電圖(AECG)檢測(cè)是否存在無癥狀心肌缺血(SMI)；比較兩組患者臨床資料、抗栓療效與CYP2C19*2基因型分布。結(jié)果兩組患者的年齡、性別、合并高血壓的比例差異顯著(P均<0.05)；兩組的SMI與非SMI 比例無顯著差異(P>0.05)；觀察組的最大血小板聚集率、血漿血管性假血友病因子高于對(duì)照組(P均<0.05)；觀察組CYP2C19*2 GA+AA基因型(弱代謝型)所占比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；多因素Logistic回歸分析提示，性別、CYP2C19弱代謝型是氣虛血瘀證的危險(xiǎn)因素，女性患者、CYP2C19*2基因突變型患者在PCI術(shù)后更易出現(xiàn)氣虛血瘀證。結(jié)論老年冠心病患者PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者存在血管內(nèi)皮損傷及血小板活化，氣虛血瘀證和CYP2C19*2基因型突變有關(guān)，這種表現(xiàn)在女性患者中更有意義。

冠心??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；氣虛血瘀證；抗栓治療；CYP2C19*2基因多態(tài)性

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后進(jìn)行有效的藥物抗栓治療可減少對(duì)心肌組織的損傷，預(yù)防再狹窄的發(fā)生，并預(yù)防植入支架內(nèi)血栓形成，可降低PCI術(shù)后患者的死亡率〔1,2〕。近年來，雖然藥物抗栓治療的方法不斷改進(jìn)，但PCI術(shù)后仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成及再狹窄發(fā)生等并發(fā)癥，因而研究PCI術(shù)后影響藥物抗栓療效的因素及其藥物基因組學(xué)機(jī)制具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值〔3,4〕。在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中，冠心病屬于本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，PCI術(shù)后并發(fā)癥的病機(jī)為氣虛血瘀，而氣虛血瘀又是冠心病的基本病理變化。氫氯吡格雷、阿司匹林等是PCI術(shù)后抗栓治療所用的主要藥物，CYP2C19基因是肝藥酶CYP450的重要成員之一，而CYP2C19*2基因突變可影響氫氯吡格雷的療效〔5〕。為了解老年冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證對(duì)抗栓療效的影響及其與CYP2C19*2基因多態(tài)性的關(guān)系，為臨床藥物抗栓治療提供研究基礎(chǔ)，本研究對(duì)老年冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者抗栓療效及CYP2C19*2基因多態(tài)性進(jìn)行研究。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年6月至2013年10月在本院心內(nèi)科行PCI術(shù)后的漢族70歲以上老年冠心病患者302例，男228例，女74例；年齡70～87〔平均(76.50±6.14)〕歲。所有病例均符合國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)制定的缺血性心臟病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均通過冠脈造影確診。所有病例的PCI術(shù)均成功，采用動(dòng)態(tài)心電圖(AECG)檢查是否存在無癥狀心肌缺血(SMI)，SMI的臨床診斷采用美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)AECG工作指南中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。均排除惡性腫瘤、活動(dòng)性出血、肺心病、心肌病、永久性人工心臟起搏器植入、嚴(yán)重肝腎疾病、風(fēng)心病、造血功能障礙、精神病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫病、嚴(yán)重感染、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)3級(jí)以上、持續(xù)房顫、電解質(zhì)紊亂、束支傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重高血壓者；排除對(duì)氫氯吡格雷、阿司匹林、肝素和造影劑過敏者；無6個(gè)月以內(nèi)的腦血管意外病史、無3個(gè)月以內(nèi)的外傷史。所有病例均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過。術(shù)后1個(gè)月根據(jù)中醫(yī)辨證分型將所有病例分為氣虛血瘀型(121例，觀察組)與非氣虛血瘀型(181例，對(duì)照組)，兩組患者的體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、合并2型糖尿病、合并SMI、吸煙史、冠心病家族史、冠脈病變支數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組患者年齡、性別、合并高血壓的比例差異顯著(均P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者的臨床資料比較±s)

1.2抗栓治療方法兩組在PCI術(shù)前12 h內(nèi)頓服硫酸氫氯吡格雷片〔75 mg/片，賽諾菲(杭州)制藥有限公司〕300 mg、阿司匹林腸溶片(100 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg，PCI術(shù)后口服維持量的硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d、阿司匹林腸溶片100 mg/d，均1次/d，至少服用1年；同時(shí)根據(jù)病情應(yīng)用降壓藥、降血脂藥或降糖藥等。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1血栓指標(biāo)兩組在PCI術(shù)后1個(gè)月時(shí)清晨抽取空腹靜脈血測(cè)定血栓指標(biāo)，包括：血小板計(jì)數(shù)(PLT)、最大血小板聚集率、血漿血管性假血友病因子(vWF)、纖維蛋白原(FIB)水平。其中，PLT的測(cè)定采用血常規(guī)檢測(cè)儀；最大血小板聚集率的檢測(cè)采用比濁法；血漿vWF的測(cè)定采用ELISA法；FIB水平的測(cè)定采用全自動(dòng)血流變儀。

1.3.2CYP2C19*2基因型抽取靜脈血1 ml至EDTA抗凝管內(nèi)，采用血細(xì)胞基因組DNA提取試劑盒在全血中純化提取目標(biāo)基因組的DNA，采用CYP2C19*2基因檢測(cè)試劑盒(DNA微陣列芯片法)進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)，采用BaiO-Hyb型全自動(dòng)分析儀進(jìn)行雜交顯色反應(yīng)，再取出芯片，將芯片置生物芯片識(shí)讀儀中，采用BaiO基因芯片圖像分析軟件Baio Array Dector 2.0分析采集的基因芯片圖像掃描數(shù)據(jù)，并得到CYP2C19*2基因分型結(jié)果，包括：GG型(野生型、強(qiáng)代謝型)、AA型與GA型(突變型、弱代謝型)。以上儀器和配套試劑盒購(gòu)自上海百傲科技有限公司，所有試劑均在有效期內(nèi)使用，操作步驟嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)，影響因素采用多因素Logistic回歸分析。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者的血栓指標(biāo)觀察組最大血小板聚集率、血漿vWF高于對(duì)照組(均P<0.05)，兩組PLT、FIB水平無差異(均>P0.05)，這表明老年P(guān)CI術(shù)后氣虛血淤證對(duì)氫氯吡格雷抗栓治療的療效有影響。見表2。

表2　兩組患者的血栓指標(biāo)比較±s)

2.2兩組患者的CYP2C19*2基因型觀察組GA+AA基因型所占比例(33.06%，40/121)高于對(duì)照組(19.89%，36/181，χ2=6.678,P=0.010)，這表明老年P(guān)CI術(shù)后氣虛血淤證與CYP2C19*2基因型有關(guān)。

2.3多因素Logistic回歸分析將是否氣虛血瘀證作為因變量，將年齡、性別、合并高血壓、CYP2C19基因弱代謝型(CYP2C19*2 GA+A A基因型)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別、CYP2C19弱代謝型是老年冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證的危險(xiǎn)因素，女性患者、CYP2C19*2基因突變型患者在PCI術(shù)后更易出現(xiàn)氣虛血瘀證，見表3。

表3　多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3　討　論

PCI術(shù)能活化血小板，激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，PCI術(shù)后行合理的藥物抗栓治療能明顯降低心肌損傷，并預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄與血栓再形成。老年冠心病患者在PCI術(shù)后仍然存在發(fā)生再狹窄與支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)〔6～8〕，盡管患者在PCI術(shù)后接受了抗血小板、抗凝、抗心肌缺血等藥物預(yù)防手段，但仍存在一定比例的再梗死率和死亡率，嚴(yán)重影響了老年冠心病患者的生活質(zhì)量和生命安全。因此，PCI術(shù)后是否出現(xiàn)再狹窄與支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥是影響PCI手術(shù)效果的重要指標(biāo)〔9～11〕。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為冠心病的主要病機(jī)在于氣虛血瘀，而PCI術(shù)后階段的主要病機(jī)仍是氣虛血瘀，PCI治療冠心病可使臨床癥狀得到明顯的緩解，但無法從根本上治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，部分患者仍存在氣虛血瘀證。PCI術(shù)后氣虛血瘀證存在凝血功能異常、微循環(huán)障礙、血流流變學(xué)異常和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常等癥狀，這是老年冠心病患者PCI術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的重要危險(xiǎn)因素。

CYP2C19屬于CYP450中的重要成員，參與巴比妥類、地西泮等多種藥物在體內(nèi)的代謝過程，其基因含有5個(gè)內(nèi)含子與9個(gè)外顯子，共存在27個(gè)等位基因，存在多種功能意義基因突變，CYP2C19表型分為強(qiáng)代謝型與弱代謝型，而CYP2C19基因型與其表型有高度一致性。其中，CYP2C19*1是編碼正常活性酶的基因；而CYP2C19*2突變后則可編碼缺陷酶蛋白，可引起CYP2C19酶的活性明顯減弱，是CYP2C19基因最常見的基因突變，直接導(dǎo)致CYP2C19表型為弱代謝型；CYP2C19*3在中國(guó)漢族人群中的突變率較低，因而臨床參考意義不大。

氫氯吡格雷是老年冠心病PCI術(shù)后抗血小板治療的基礎(chǔ)藥物，CYP2C19酶在的氫氯吡格雷代謝和治療中有重要的作用，參與了氫氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的過程〔12〕，CYP2C19弱代謝型會(huì)使血小板對(duì)氫氯吡格雷的反應(yīng)性明顯降低，會(huì)使抗血小板的治療效果降低〔13〕。CYP2C19的基因突變與PCI術(shù)后氣虛血瘀證也有關(guān)聯(lián)〔14,15〕。本研究研究結(jié)果顯示，老年冠心病PCI術(shù)后患者的氣虛血瘀證與年齡、性別、合并高血壓有關(guān)聯(lián)；老年P(guān)CI術(shù)后氣虛血瘀證患者接受抗栓治療后仍存在一定程度的血管內(nèi)皮損傷與血小板活化；老年P(guān)CI術(shù)后氣虛血瘀證與CYP2C19*2基因突變有關(guān)。CYP2C19*2基因突變可能是PCI術(shù)后氣虛血瘀證發(fā)生的危險(xiǎn)因素，通過減弱氫氯吡格雷抗血小板療效而引起氣虛血瘀證的發(fā)生。因此，對(duì)于老年冠心病PCI術(shù)后氣虛血瘀證患者應(yīng)用益氣活血治療將能提高抗栓治療的近遠(yuǎn)期療效。

1Muthusamy P,Busman DK,Davis AT,etal.Assessment of clinical outcomes related to early discharge after elective percutaneous coronary intervention:COED PCI〔J〕.Catheter Cardiovasc Interv,2013;81(1):6-13.

2Shiomi H,Morimoto T,Hayano M,etal.Comparison of long-term outcome after percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in patients with unprotected left main coronary artery disease(from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2)〔J〕.Am J Cardiol,2012;110(7):924-32.

3Gitt AK,Zahn R.Antithrombotic treatment in patients with stable coronary artery disease.Which drugs and for how long〔J〕.Herz,2014;39(7):798-802.

4Cortese B,Sebik R,Valgimigli M.The conundrum of antithrombotic drugs before,during and after primary PCI〔J〕.Eur Interv,2014;10(Suppl T):T64-73.

5Maeda A,Ando H,Asai T,etal.Differential impacts of CYP2C19 gene polymorphisms on the antiplatelet effects of clopidogrel and ticlopidine〔J〕.Clin Pharmacol Ther,2011;89(2):229-33.

6Tada T,Natsuaki M,Morimoto T,etal.Duration of dual antiplatelet therapy and long-term clinical outcome after coronary drug-eluting stent implantation:landmark analysis from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2〔J〕.Circ Cardiovasc Interv,2012;5(3):381-91.

7Mukherjee D.ACP Journal Club.Review:enoxaparin during PCI is better than unfractionated heparin for reducing mortality in coronary heart disease〔J〕.Ann Int Med,2012;156(10):JC5-2.

8Azmoon S,Angiolillo DJ.Switching antiplatelet regimens:alternatives to clopidogrel in patients with acute coronary syndrome undergoing PCI:a review of the literature and practical considerations for the interventional cardiologist〔J〕.Catheter Cardiovasc Interv,2013;81(2):232-42.

9Mallikarjuna R,Edupuganti M,Marmagkiolis K,etal.Optimizing selection of antithrombotic therapy in patients requiring PCI and long term anticoagulation〔J〕.Cardiovasc Revasc Med,2014;15(8):414-20.

10Lincoff AM.Interventional cardiology:does an optimal antithrombotic regimen for PCI exist〔J〕.Nat Rev Cardiol,2014,11(1):10-2.

11Shahzad A,Cooper RM,Stables RH.Antithrombotic therapy in PCI:why not heparin〔J〕.Eur Interv,2013;9(4):423-6.

12Rademakers LM,Dewilde W,de Kerkhof D.Early double stent thrombosis associated with clopidogrel hyporesponsivenesss〔J〕.Neth Heart J,2012;20(1):38-41.

13Park KW,Park JJ,Lee SP,etal.Cilostazol attenuates on-treatment platelet reactivity in patients with CYP2C19 loss of function alleles receiving dual antiplatelet therapy:a genetic substudy of the CILON-T randomised controlled trial〔J〕.Heart,2011;97(8):641-7.

14張婭，陳慧，李燦東，等.重度血瘀證與血漿遺傳性假血友病因子水平及CYP2C19*2基因多態(tài)性的關(guān)系〔J〕.中醫(yī)雜志，2011;52(11):941-4.

15張婭，陳慧，李燦東，等.冠脈介入術(shù)后氣虛血瘀證與CYP2C19*2基因多態(tài)性的相關(guān)性研究〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志，2011;26(11):2521-4.

〔2014-12-06修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.029

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金計(jì)劃(No.2012ZA011)

郭環(huán)宇(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事老年病學(xué)研究。

R541.4

A

1005-9202(2016)14-3417-03；

1浙江醫(yī)院老年病研究所2浙江醫(yī)院心內(nèi)科

3浙江醫(yī)院中醫(yī)科