鄧　琳　徐子輝　周　玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北　武漢　430014)

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血清腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-18水平與2型糖尿病患者大血管病變的關(guān)系

鄧琳徐子輝周玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢430014)

目的探討血清腫瘤壞死因子(TNF)-α及白細(xì)胞介素(IL)-18水平與2型糖尿病(T2DM)患者大血管病變的關(guān)系。方法選擇2014年1月至2015年1月T2DM住院患者60例，依據(jù)是否存在大血管病變分為T2DM組26例和T2DM大血管病變(T2DM-M)組34例，選擇同期健康體檢者50例為對(duì)照組，檢測(cè)各組血糖血脂相關(guān)指標(biāo)、TNF-α及IL-18水平。結(jié)果T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對(duì)照組，且T2DM大血管病變組高于T2DM組(均P<0.05)；T2DM組和T2DM-M組空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均顯著高于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)；T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。Logistic回歸分析顯示TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論血清TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預(yù)防和改善大血管病變程度。

2型糖尿??；大血管病變；腫瘤壞死因子；白細(xì)胞介素

2型糖尿病(T2DM)的并發(fā)癥以動(dòng)脈粥樣硬化最常見，其所致的大血管病變是導(dǎo)致患者死亡或者殘疾的主要原因〔1〕。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥反應(yīng)參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展過程〔2〕，但是有關(guān)炎癥因子與T2DM大血管病變的研究較少。本研究分析T2DM患者血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-18與大血管病變發(fā)生的相關(guān)性。

1　材料與方法

1.1臨床資料選擇2014年1月至2015年1月我院收治的T2DM住院患者60例，男38例，女22例，年齡39～76〔平均(57.2±13.2)〕歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM診斷符合WHO 1999年制定的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；②病情穩(wěn)定，通過飲食、運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥控制血糖，未使用過胰島素或胰島素增敏劑；③患者本人或家屬了解本研究目的和方法，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥、繼發(fā)性糖尿病；②免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重肝腎功能損傷者；③近期接受重大手術(shù)或發(fā)生感染者；④惡性腫瘤現(xiàn)患或既往病史，妊娠或哺乳期婦女。選擇同期來我院的健康體檢者50例為對(duì)照組，男33例，女17例，年齡35～68〔平均(55.4±12.6)〕歲。病例組與對(duì)照組在性別比、年齡方面差異不顯著，具有可比性。

1.2分組

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)大血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：①冠心病，有冠心病典型癥狀，經(jīng)心電圖和冠狀動(dòng)脈造影檢查確診；②腦血管病，既往腦血管意外事件發(fā)生，經(jīng)頭顱CT或磁共振檢查確診為腦血管?。虎巯轮珓?dòng)脈病，下肢跛行、疼痛、壞疽等下肢動(dòng)脈粥樣硬化癥狀，且經(jīng)彩色超聲多普勒檢查證實(shí)斑塊或血栓形成；④高血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且能排除其他原因所致的血壓升高。

1.2.2分組依據(jù)T2DM患者是否存在大血管病變分為T2DM組和T2DM大血管病變(T2DM-M)組，其中T2DM組26例，男17例，女9例，平均年齡(58.2±11.4)歲，T2DM大血管病變組34例，男21例，女13例，平均年齡(56.6±10.2)歲。

1.3方法病例組和對(duì)照組于清晨空腹時(shí)，采集肘靜脈血6 ml，分兩管保存，其中一管4 ml，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；另一管2 ml室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心20 min或4 000 r/min離心15 min，取血清分裝后保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)血清中IL-18和TNF-α水平，試劑盒均購自R&D公司(美國)，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2　結(jié)　果

2.1各組血清TNF-α和IL-18水平比較不同組間血清中TNF-α和IL-18水平比較差異顯著(均P<0.05)，其中T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對(duì)照組，且T2DM-M組高于T2DM組(均P<0.05)。見表1。

表1　各組血清TNF-α和IL-18水平比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與T2DM組比較：2)P<0.05；下表同

2.2各組血糖血脂指標(biāo)比較各組間的TC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，T2DM組和T2DM-M組FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，HDL-C水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。見表2。

2.3T2DM大血管病變危險(xiǎn)因素分析以T2DM患者為對(duì)象，有無大血管病變?yōu)橐蜃兞?，以TNF-α、IL-18、FPG、HbA1c、TG、LDL-C和HDL-C為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，最后僅TNF-α和IL-18進(jìn)入回歸方程，即TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表2　各組血糖血脂指標(biāo)比較±s)

表3　T2DM大血管病變的多因素Logistic分析

3　討　論

T2DM會(huì)引起多個(gè)系統(tǒng)的損傷，其中血管病變是最嚴(yán)重的一種，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要是心、腦、腎動(dòng)脈和主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈的粥樣硬化，微血管病變主要表現(xiàn)為糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病〔4〕。研究顯示大血管并發(fā)癥的發(fā)生率為20%，微血管并發(fā)癥為9%，然而大血管并發(fā)癥所致的死亡占T2DM患者的59%，微血管占比不到1%〔5〕，因此大血管病變值得引起足夠的關(guān)注。大血管病變的重要特征是動(dòng)脈中膜厚度增加和動(dòng)脈粥樣斑塊形成，管壁厚度增加和斑塊脫落可能引起局部供血不足甚至是缺血，因阻塞部位不同表現(xiàn)為不同癥狀〔6〕。 T2DM的發(fā)病機(jī)制為胰島素分泌不足和胰島素抵抗。研究表明，炎癥反應(yīng)是T2DM發(fā)病的重要原因〔1,3,6〕。英國一項(xiàng)前瞻性研究〔7〕表明，即使嚴(yán)格控制血糖，T2DM患者大血管病變的危險(xiǎn)性也未得到顯著控制，該項(xiàng)研究認(rèn)為T2DM大血管病變的可能發(fā)病原因除了肥胖、高血壓、年齡等傳統(tǒng)因素外，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等因素的作用可能更顯著〔7〕。本結(jié)果顯示，T2DM患者血清中TNF-α和IL-18水平顯著高于健康者，且T2DM合并大血管病變患者血清中上述炎癥因子水平進(jìn)一步增加。說明血清中TNF-α和IL-18水平可能參與T2DM并發(fā)大血管病變過程。進(jìn)一步分析顯示，TNF-α和IL-18是T2DM大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)研究報(bào)道相似〔3,5〕。TNF-α是由巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，是重要的炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子〔8〕。已有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面有TNF-α受體，是其靶細(xì)胞之一，因此高TNF-α水平可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血/纖溶系統(tǒng)功能失衡，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝功能，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生；此外，TNF-α還可通過影響胰島素受體活化，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)-4表達(dá)，進(jìn)而干擾糖脂代謝，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔10〕。IL-18是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種促炎因子，能夠促進(jìn)干擾素(IFN)-γ的產(chǎn)生。在動(dòng)脈粥樣斑塊中，具有活性的IL-18及其前體形式proIL-18均高度表達(dá)，而在無病變的動(dòng)脈組織上，IL-18和proIL-18均不表達(dá)或低水平表達(dá)〔9，10〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，IL-18質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過的小鼠主動(dòng)脈竇和胸主動(dòng)脈的粥樣斑塊與空載質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的小鼠小臂面積分別減少24%和69%〔11〕。結(jié)合本研究結(jié)果可認(rèn)為IL-18在大血管病變中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預(yù)防和改善大血管病變程度，具有重要的臨床意義。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯袁左鳴)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.028

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.31400916)

鄧琳(1978-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)與臨床研究方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)14-3415-02；

·心、腦血管及代謝性疾病·