姜國(guó)華　費(fèi)洪新　周忠光

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江　哈爾濱　150040)

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·基礎(chǔ)研究·

電針對(duì)阿爾茨海默病小鼠海馬晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1的影響及機(jī)制

姜國(guó)華費(fèi)洪新1周忠光

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040)

目的探討電針(EA)對(duì)阿爾茨海默病(AD)小鼠海馬晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)1的影響及機(jī)制。方法復(fù)制AD小鼠模型，小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組，模型組，治療組(多奈哌齊0.001 g/kg)，EA(針刺腎俞、百會(huì)、大椎)，8只/組。采用小鼠雙側(cè)海馬微量注射(10 μg)β-淀粉樣蛋白1～42(Aβ1～42，2 g/L)誘導(dǎo)AD小鼠，1次/d，持續(xù)30 d。采用Morris水迷宮測(cè)試小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，電鏡觀察海馬結(jié)構(gòu)，檢測(cè)小鼠臟器指數(shù)。采用雙抗體夾心法測(cè)定海馬APP、Aβ1～40和血清Aβ1～40，海馬組織RAGE和LRP1。采用RT-PCR檢測(cè)海馬RAGE和LRP1 mRNA表達(dá)。結(jié)果與模型組比較，EA組小鼠海馬學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善(P<0.05)，海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)明顯改善，脾和胸腺臟器指數(shù)明顯增加(P<0.05)，海馬APP、Aβ1～40和RAGE水平明顯降低(P<0.05)，血清Aβ1～40和海馬LRP1明顯增加(P<0.05)。結(jié)論EA通過(guò)下調(diào)海馬RAGE和上調(diào)海馬LRP1表達(dá)改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力、海馬電鏡結(jié)構(gòu)、脾指數(shù)、胸腺指數(shù)和海馬Aβ1～40水平。

電針；阿爾茨海默??；低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1；晚期糖基化終末產(chǎn)物受體

阿爾茨海默病(AD)是一種β-淀粉樣蛋白(Aβ)積累引起的老年人常見疾病〔1，2〕。Aβ主要分為Aβ1～42和Aβ1～40，腦Aβ1～40可跨越血腦屏障(BBB)進(jìn)行清除〔3〕，BBB基本結(jié)構(gòu)中腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMEC)參與了Aβ清除〔4,5〕。BMEC上存在晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，RAGE與Aβ結(jié)合可介導(dǎo)神經(jīng)毒性〔6〕；RAGE參與Aβ運(yùn)輸并引起Aβ在腦內(nèi)積聚〔7〕，使用RAGE抑制劑可改善AD腦功能〔8〕。BBB上低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)1也可介導(dǎo)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)〔9〕，而AD患者LRP1表達(dá)下調(diào)〔10〕。電針(EA)可調(diào)節(jié)AD海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)電位〔11〕，治療抑郁癥〔12〕，減少麻醉劑使用量〔13〕，調(diào)節(jié)機(jī)體血壓〔14〕等，但是EA對(duì)AD小鼠海馬RAGE和LRP1的影響和機(jī)制，國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道?；诖?，本研究探討EA對(duì)AD小鼠海馬RAGE和LRP1的影響及機(jī)制。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)雄性8周齡C57BL/6小鼠，體重(23±2)g，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK(京)2012-0001。動(dòng)物常規(guī)飼養(yǎng)于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

1.2主要藥物及其儀器藥物多奈哌齊(重慶植恩藥業(yè)有限公司，批號(hào)20141201)；APP、Aβ1～40、RAGE和LRP1酶聯(lián)免疫試劑盒(南京建成生物工程研究所，批號(hào)20140401)；Aβ1～42(Sigma公司)；其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。儀器：6100型RT-雷杜酶標(biāo)儀(美國(guó)RT公司)；TCNAI-G2型透射電鏡(荷蘭公司)；STW-1型腦立體定位儀(成都儀器廠)；Morris水迷宮(安徽淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司)；Applied Biosystems step one plus定量PCR儀(美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)；PLZOZ-S型電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)等。

1.3方法

1.3.1AD模型復(fù)制參考文獻(xiàn)〔15〕制備AD小鼠模型。小鼠麻醉后，固定小鼠頭部和四肢，剪去頭頂部毛發(fā)，定位小鼠海馬區(qū)，用微量加樣器于雙側(cè)腦室海馬區(qū)連續(xù)注入10 μg的Aβ1～42(2 g/L)，針頭置留10 min后包扎小鼠。對(duì)照組小鼠雙側(cè)腦室注射等量生理鹽水。

1.3.2分組和給藥C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、治療組和EA組，每組8只。對(duì)照組和模型組灌胃給予生理鹽水，治療組灌胃給予多奈哌齊0.001 g/kg，EA組使用0.25 mm×0.25 mm無(wú)菌針針刺腎俞、百會(huì)和大椎穴位，雙側(cè)腎俞直刺4 mm，百會(huì)平刺2.5 mm，大椎直刺3 mm，腎俞、百會(huì)和大椎連接電針治療儀器(30 Hz，2 V)，1次/d，連續(xù)治療30 d。

1.3.3測(cè)定逃避潛伏期采用Morris水迷宮檢測(cè)逃避潛伏期，評(píng)價(jià)小鼠的學(xué)習(xí)能力。水池內(nèi)放置清潔自來(lái)水及奶粉，水深20 cm，水溫(23±2)℃，平臺(tái)放于第Ⅳ象限，訓(xùn)練時(shí)間為4 d，1次/d，60 s/次。第5天測(cè)試，觀察小鼠到達(dá)平臺(tái)位置的逃避潛伏期。

1.3.4測(cè)定游泳距離過(guò)程同1.3.3，在Morris水迷宮測(cè)試第5天時(shí)撤去第Ⅳ象限的移動(dòng)平臺(tái)，測(cè)定小鼠在60 s內(nèi)的游泳距離，評(píng)價(jià)小鼠的記憶能力。

1.3.5測(cè)定目標(biāo)象限停留時(shí)間和跨平臺(tái)次數(shù)過(guò)程同1.3.3，測(cè)試第5天的時(shí)候撤去平臺(tái)，測(cè)定小鼠在60 s內(nèi)在第Ⅳ象限的游泳時(shí)間(目標(biāo)象限停留時(shí)間)和跨越平臺(tái)的次數(shù)(跨平臺(tái)次數(shù))，綜合評(píng)價(jià)小鼠學(xué)習(xí)記憶保持能力。

1.3.6觀察海馬CA1區(qū)電鏡結(jié)構(gòu)Morris水迷宮測(cè)試結(jié)束后，小鼠左心室灌注70 ml生理鹽水，沖刷小鼠的循環(huán)系統(tǒng)，2.5%戊二醛灌注70 ml，取小鼠海馬CA1區(qū)后2.5%戊二醛固定、四氧化鋨固定、脫水、包埋、切片等，透射電鏡觀察小鼠海馬CA1區(qū)的電鏡結(jié)構(gòu)。

1.3.7測(cè)定臟器指數(shù)Morris水迷宮測(cè)試結(jié)束后，電子天平稱取小鼠的體重。迅速斷頭處死小鼠，取材小鼠脾和胸腺，計(jì)算臟器指數(shù)。臟器指數(shù)(mg/g)=臟器質(zhì)量(mg)/體重(g)。

1.3.8測(cè)定海馬RAGE、LRP1和其他因子Morris水迷宮測(cè)試結(jié)束后，摘除眼球后取血，取小鼠海馬，勻漿，靜置海馬勻漿液和血液，4 000 r/min離心10 min，取上清液，分裝，-80℃冰箱內(nèi)保存。在酶標(biāo)儀上450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算小鼠海馬RAGE、LRP1、淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)、Aβ1～40和血清Aβ1～40水平。

1.3.9測(cè)定海馬RAGE 和LRP1 mRNA表達(dá)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，取材海馬，按照試劑盒說(shuō)明書，應(yīng)用Trizol試劑盒提取海馬總RNA，合成cDNA，PCR擴(kuò)增。RAGE引物(上游：5′-AAA ACG ACA ACC CAG GCG T-3′，下游：5′-ATT CTC TGG CAT CTC CGC TTC-3′)、LRP1引物(上游：5′-CCG ACT GGC GAA CAA ATA CAC-3′，下游：5′-ATC GGC TTT GTT GCA CGT G-3′)、β-actin引物(上游：5′-CGT GCG TGA CAT CAA AGA GAA-3′，下游：5′-AAC CGC TCG TTG CCA ATA GT-3′)均由中國(guó)上海捷瑞生物工程有限公司合成，PCR參數(shù)為50℃ 2 min，95℃ 10 min，95℃ 15 s，60℃ 1 min，共40個(gè)循環(huán)，RAGE 和LRP1 mRNA結(jié)果以2-ΔΔCt法表示。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)行單因素方差分析。

2　結(jié)　果

2.1EA對(duì)AD小鼠逃避潛伏期的影響各組逃避潛伏期隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加，而呈現(xiàn)整體縮短的趨勢(shì)。與對(duì)照組比較，模型組小鼠逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠逃避潛伏期明顯縮短(P<0.05)。見表1。

2.2EA對(duì)AD小鼠游泳距離的影響各組游泳距離隨著訓(xùn)練次數(shù)的增加，而呈現(xiàn)整體下降的趨勢(shì)。與對(duì)照組比較，模型組小鼠游泳距離明顯增加(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠游泳距離明顯降低(P<0.05)。見表2。

表1　EA對(duì)AD小鼠逃避潛伏期的影響

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與模型組比較：2)P<0.05；下表同

表2　EA對(duì)AD小鼠游泳距離的影響

2.3EA對(duì)AD小鼠目標(biāo)象限停留時(shí)間和跨平臺(tái)次數(shù)的影響與對(duì)照組比較，模型組小鼠目標(biāo)象限停留時(shí)間明顯縮短且跨平臺(tái)次數(shù)明顯減少(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠目標(biāo)象限停留時(shí)間明顯延長(zhǎng)且跨平臺(tái)次數(shù)明顯增加(P<0.05)。見表3。

表3　EA對(duì)AD小鼠目標(biāo)象限停留時(shí)間和跨平臺(tái)次數(shù)的影響

2.4EA對(duì)AD小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元電鏡結(jié)構(gòu)的影響對(duì)照組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞核大而圓，核仁清晰；模型組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元不規(guī)則，神經(jīng)元較小且萎縮；經(jīng)過(guò)治療后，治療組和EA組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元較大，結(jié)構(gòu)比較清晰。見圖1。

圖1　小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元電鏡結(jié)構(gòu)(透射電鏡，×2 550)

2.5EA對(duì)AD小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)電鏡結(jié)構(gòu)的影響對(duì)照組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較多，線粒體清晰；模型組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞器較少；經(jīng)過(guò)治療后，治療組和EA組小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞器較多，核膜清晰。見圖2。

圖2　小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)電鏡結(jié)構(gòu)(透射電鏡，×16 500)

2.6EA對(duì)AD小鼠臟器指數(shù)的影響與對(duì)照組比較，模型組小鼠脾指數(shù)和胸腺指數(shù)明顯降低(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠脾指數(shù)和胸腺指數(shù)明顯升高(P<0.05)。見表4。

表4　EA對(duì)AD小鼠臟器指數(shù)的影響

2.7EA對(duì)AD小鼠海馬APP、Aβ1～40和血清Aβ1～40的影響與對(duì)照組比較，模型組小鼠海馬APP和Aβ1～40明顯增加，血清Aβ1～40明顯降低(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠海馬APP和Aβ1～40明顯降低，而血清Aβ1～40明顯增加(P<0.05)。見表5。

2.8EA對(duì)AD小鼠海馬RAGE和LRP1的影響表6可見，與對(duì)照組比較，模型組小鼠海馬RAGE明顯增加，海馬LRP1明顯降低(P<0.05)；與模型組比較，治療組和EA組小鼠海馬RAGE明顯降低，海馬LRP1明顯增加(P<0.05)。

表5　EA對(duì)AD小鼠海馬APP、Aβ1～40和血清Aβ1～40的影響

表6　EA對(duì)AD小鼠海馬RAGE和LRP1的影響

2.9EA對(duì)AD小鼠海馬RAGE mRNA表達(dá)的影響與對(duì)照組(1.030 2±0.254 8)比較，模型組小鼠海馬RAGE mRNA(1.488 7±0.208 3)明顯增加(P<0.05)；與模型組比較，治療組(1.113 1±0.342 8)和EA組(1.071 5±0.373 3)小鼠海馬RAGE mRNA明顯降低(P<0.05)。

2.10EA對(duì)AD小鼠海馬LRP1 mRNA表達(dá)的影響與對(duì)照組(1.030 0±0.265 2)比較，模型組小鼠海馬LRP1 mRNA(0.658 8±0.128 6)明顯降低(P<0.05)；與模型組比較，治療組(0.934 7±0.151 0)和EA組(0.902 3±0.227 1)小鼠海馬LRP1 mRNA明顯增加(P<0.05)。

3　討　論

Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型小鼠逃避潛伏期延長(zhǎng)和游泳距離增加，同時(shí)目標(biāo)象限停留時(shí)間和跨平臺(tái)次數(shù)減少，說(shuō)明模型建立成功；經(jīng)過(guò)EA治療后，模型小鼠對(duì)移動(dòng)平臺(tái)的記憶能力增強(qiáng)，說(shuō)明EA可改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

研究顯示，海馬CA1區(qū)與學(xué)習(xí)記憶有一定關(guān)聯(lián)〔16，17〕。本實(shí)驗(yàn)中模型組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)不規(guī)則，細(xì)胞器較少，提示模型組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)異常，適合開展實(shí)驗(yàn)研究。經(jīng)過(guò)EA治療后，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)得到恢復(fù)，說(shuō)明EA可改善海馬CA1區(qū)的形態(tài)結(jié)構(gòu)。

本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M小鼠脾指數(shù)和胸腺指數(shù)降低，提示免疫器官相對(duì)質(zhì)量減輕，產(chǎn)生B細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量減少，說(shuō)明模型組小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫水平較低。經(jīng)過(guò)EA治療后，免疫器官的相對(duì)質(zhì)量增加，說(shuō)明EA可增強(qiáng)AD小鼠免疫功能。

本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了海馬APP、Aβ1～40和血清Aβ1～40水平。結(jié)果顯示，海馬APP和Aβ1～40增加，而血清Aβ1～40降低，說(shuō)明腦Aβ增加加重AD。經(jīng)過(guò)EA治療后，EA組海馬APP和Aβ1～40降低，而血清Aβ1～40增加，提示腦海馬經(jīng)過(guò)某種特殊機(jī)制將Aβ1～40外排到血清或減少血清Aβ1～40進(jìn)入腦組織。

RAGE促進(jìn)Aβ進(jìn)入腦，LRP1促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)出腦。本文結(jié)果表明，RAGE與Aβ1～40結(jié)合增加，促進(jìn)Aβ1～40進(jìn)入腦；同時(shí)，由于海馬LRP1水平降低，減少了Aβ1～40外排出腦，加速了Aβ的沉積。經(jīng)過(guò)EA治療后，EA組小鼠海馬RAGE水平降低，提示RAGE與Aβ1～40結(jié)合減少，減少了Aβ1～40進(jìn)入腦；同時(shí)，海馬LRP1水平增加，加速了Aβ1～40外排出腦，從而減緩AD的發(fā)生發(fā)展。本實(shí)驗(yàn)顯示海馬RAGE和LRP1的變化趨勢(shì)與海馬及血清Aβ1～40密切相關(guān)。

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〔2015-11-06修回〕

(編輯郭菁)

Effects and related mechanisms of electro acupuncture on RAGE and LRP1 of hippocampus in Alzheimer′s disease mice

JIANG Guo-Hua，F(xiàn)EI Hong-Xin，ZHOU Zhong-Guang.

Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,Heilongjiang，China

ObjectiveTo explore the effects and related mechanisms of electro acupuncture(EA)on RAGE and LRP1 of hippocampus in Alzheimer′s disease(AD)mice.MethodsAD model mice were duplicated and randomly divided into control，model，treatment(Donepezil 0.001 g/kg)and electro acupuncture groups(bilateralm Shenshu，Baihui and Dazhui)，8 mice in each group.AD model mice were made by using microinjection of 10 μg incubated amyloid beta1～42(Aβ1～422 g/L)into the dorsal blade of the dentale gyrus in the bilateral hippocampus.Treatment was done once each day for 30 days.The Morris water maze was used to observe the learning and memory ability.After the treatment all animals were sacrificed，electron microscopy of hippocampus was observed.After the treatment all animals organ coefficients of AD mice were measured.Biochemical methods were used to determine the content of APP and Aβ1～40in the hippocampus and Aβ1～40in the serum，the content of RAGE and LRP1 in the hippocampus.RT-PCR method was used to determine the expression of RAGE and LRP1 mRNA in the hippocampus.ResultsCompared with the model group，EA could significantly improve the learning and memory ability of AD mice(P<0.05).EA recovered brain maintain normal morphological structure of hippocampus tissue，the organ coefficients of splenic and thymus significantly increased(P<0.05)，APP,Aβ1～40and RAGE in the hippocampus tissue were significantly decreased(P<0.05)，Aβ1～40in the serum and LRP1 in the hippocampus tissue were significantly increased(P<0.05).ConclusionsEA could significantly improve the learning and memory ability and Aβ1～40in hippocampus and improve normal morphological structure of the hippocampus and the organ coefficients of splenic and thymus in AD mice.EA plays a certain role in the treatment of AD by inhibiting RAGE and increasing LRP1.

Electro acupuncture；Alzheimer′s disease；LRP1;RAGE

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.001

國(guó)家自然科學(xué)基金(81173576，81373777)；黑龍江省自然基金(H201354)；國(guó)家高校博士學(xué)科點(diǎn)科研基金(博導(dǎo)類，20132327110010)

周忠光(1957-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事癡呆、痛風(fēng)、腫瘤研究。

姜國(guó)華(1966-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事癡呆、腫瘤、痛風(fēng)研究。

R285

A

1005-9202(2016)14-3349-03；

1齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院