安洪亮，程　敏，時友忠，歐　寧

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新指南建議的萬古霉素血藥谷濃度與療效及腎功能的相關性分析

安洪亮1,2，程敏2，時友忠2，歐寧3*

1.南京醫(yī)科大學藥學院，南京 210029；2.上海梅山醫(yī)院藥劑科，南京 210039；3.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南京 210029

[摘要]目的對新指南建議的萬古霉素血藥谷濃度與臨床療效及腎功能的相關性進行分析，為個體化給藥提供參考。方法選擇我院2013年1月至2015年1月收治的使用萬古霉素治療感染的患者78例，檢測萬古霉素的血藥谷濃度，定期監(jiān)測腎功能，對療效進行評價，并記錄不良反應發(fā)生情況。結果78例患者中，有56例(71.79%)血藥谷濃度為10～20 mg/L，臨床總有效率為83.93%，3種谷濃度組(A組：5～10 mg/L，B組：10～15 mg/L，C組：15～20 mg/L)的療效比較差異無統(tǒng)計學意義。三組患者中出現(xiàn)腎功能損傷的例數(shù)分別為0、2例(5.41%)、3例(15.79%)，C組與A、B組比較差異有統(tǒng)計學意義。結論萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等敏感菌引起的重癥感染的臨床療效較好，其血藥谷濃度>15 mg/L并不能提高臨床療效，反而會引起腎功能損害，因此在使用中應密切監(jiān)測血藥濃度。

[關鍵詞]萬古霉素；血藥谷濃度；臨床療效；腎功能

0　引言

萬古霉素對耐藥的革蘭陽性球菌感染有良好的治療效果，隨著萬古霉素的廣泛使用，其耐藥性逐漸增加。2009年，美國醫(yī)院藥師協(xié)會、美國感染疾病協(xié)會和美國感染病學藥師協(xié)會的聯(lián)合專家組共同發(fā)布了《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測實踐指南》，將萬古霉素的推薦治療谷濃度，由原來的5～10 mg/L提高至10～20 mg/L。對于重癥肺炎、感染性心內(nèi)膜炎、復雜血流感染、腦膜炎或脊髓炎等重癥患者，該指南推薦谷濃度應提高至15～20 mg/L[1]?；诿绹改希瑖鴥?nèi)于2011年由《中國新藥與臨床》雜志組織臨床微生物學、臨床藥學和其他各臨床學科的專家共同制定了《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[2]。其后，國內(nèi)又陸續(xù)出臺了《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》等資料，也推薦萬古霉素血藥谷濃度應控制在10～20 mg/L。另外，《中國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)[3]亦規(guī)定萬古霉素血藥濃度谷值應為15～20 mg/L。但由于國內(nèi)外細菌耐藥性的差異以及人種方面的區(qū)別，研究者對新指南和專家共識建議的給藥劑量、目標濃度、臨床使用安全性等方面存在擔憂，因此，國內(nèi)外指南的谷濃度推薦范圍是否適合中國人尚待臨床驗證。本試驗旨在了解新的給藥劑量、目標濃度在中國成人患者臨床應用中的安全性，為建立符合中國國情的萬古霉素治療谷濃度提供一定的依據(jù)，以促進臨床更合理地使用萬古霉素。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2013年1月至2015年1月收治的使用萬古霉素治療的感染患者。納入標準：①藥物敏感試驗提示對萬古霉素敏感；②年齡≥18歲；③用藥前完成腎功能的相關檢查，肌酐清除率>10 mL/min；④萬古霉素谷濃度監(jiān)測值在5～20 mg/L范圍內(nèi)。排除標準：①患者年齡<18周歲；②腎功能重度損傷(肌酐清除率<10 mL/min)；③患者治療需要聯(lián)合使用耳、腎毒性藥物(氨基糖苷類藥物、呋塞米、造影劑等)；④患者用藥后未調(diào)整劑量且多次血藥濃度監(jiān)測結果均不在上述范圍內(nèi)。

給藥劑量與方法：依據(jù)藥品說明書和《萬古霉素臨床應用中國專家共識》，根據(jù)患者的年齡、體重和血肌酐情況判斷患者腎功能情況，選擇給藥劑量?；颊呔o脈滴注萬古霉素(商品名：來可信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠)治療，1.0～3.0 g/d，每8 h或12 h給藥1次，給藥時間為0.5 g滴注30 min，1.0 g滴注1 h。

分組方法：依據(jù)血藥濃度監(jiān)測值，將符合標準的病例分為3組：5～10 mg/L為A組，10～15 mg/L為B組，15～20 mg/L為C組。

安全性評價：比較三組在治療效果和發(fā)生腎功能損傷幾率等方面的差異。

1.2血藥濃度監(jiān)測的時間與方法

1.2.1萬古霉素血藥濃度測定時間于第5次給藥前進行血藥濃度測定，并且依據(jù)臨床療效和監(jiān)測結果進行調(diào)整，谷濃度目標值范圍為5～20 mg/L。

1.2.2萬古霉素血藥濃度監(jiān)測方法采用高效液相色譜法，waters1525高效液相色譜儀，包括色譜四元泵、控溫箱、UV2487檢測器、Breeze色譜數(shù)據(jù)工作站，血液樣品采用蛋白沉淀法處理。若測定結果不在上述三組范圍且治療效果不佳，及時進行劑量調(diào)整，并在使用新劑量后再次進行血藥濃度測定，以調(diào)整后的監(jiān)測值確定所在組別，所有病例應在2～3 d復測1次血藥濃度。

1.3療效判定標準根據(jù)衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》的規(guī)定，臨床療效判斷標準分痊愈、顯效、進步、無效。痊愈、顯效合計為臨床有效，據(jù)此計算有效率。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和細菌學檢查4項指標均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項指標中有1項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不明顯；無效：用藥72 h后病情無明顯好轉或加重。

1.4腎毒性評價監(jiān)測患者用藥前后的血清尿素氮(BUN)和血清肌酐(Cr)值，并進行常規(guī)尿檢和24 h尿量檢查。腎功能損傷評價標準[4]：①開始應用萬古霉素治療后至少2～3次連續(xù)監(jiān)測到血清BUN水平上升，且絕對值上升44.2 μmol/L或升高值≥基線水平的50%；②尿檢異常(蛋白尿、血尿、管型尿等)；③尿量異常(24 h尿量<400 mL)，3項指標滿足1項即視為腎功能損傷。按內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)評估腎功能受損程度：腎功能正常(Ccr>90 mL/min)、輕度損傷(Ccr 50～90 mL/min)、中度損傷(Ccr 10～50 mL/min)、重度損傷(Ccr<10 mL/min)。

2　結果

2.1病例基本情況共入選病例78例，男60例，女18例，年齡34～79歲，平均年齡(45.8±20.5)歲，60歲以上病例41例(占68.33%)。單獨使用萬古霉素11例(14.10%)，聯(lián)合1種抗菌藥物58例(74.36%)，聯(lián)合2種抗菌藥物9例(11.54%)，沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合3種及以上的病例。日劑量最小為1.0 g，最大為3.0 g，平均(2.1±0.9) g；用藥時間最短為5 d，最長為21 d，平均(13.2±7.8) d。

2.2臨床療效78例中，痊愈42例(53.85%)，顯效23例(29.48%)，進步10例(12.82%)，無效3例(3.85%)，臨床總有效率為83.33% (65/78)。

2.3萬古霉素血藥谷濃度與給藥劑量和臨床療效的相關性患者用藥后，經(jīng)血藥濃度監(jiān)測，A組22例(28.21%)，B組37例(47.44%)，C組19例(24.35%)，三組有效率分別為81.82%、83.78%、84.21%，三組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。萬古霉素血藥谷濃度與給藥劑量、臨床療效的相關性見表1。

表1　血藥谷濃度與給藥劑量和臨床療效的相關性

2.4血藥谷濃度與給藥劑量和腎功能的相關性用藥后，B組、C組的BUN、Cr值均升高(P<0.05，P<0.01)。見表2。

78例中，應用萬古霉素前Ccr>90 mL/min者45例，Ccr<90 mL/min者33例。用藥后，5例患者Ccr值降低。B組2例，占5.41%，均為年齡超過65歲的老年患者；C組3例，占15.79%。C組患者與A組、B組相比，腎功能受損率明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。萬古霉素血藥谷濃度與給藥劑量、Ccr的相關性見表3。

表2　患者使用萬古霉素前后血清BUN和血清Cr值比較

注：與用藥前比較，*P<0.05，**P<0.01

表3　血藥谷濃度與給藥劑量、Ccr的相關性

3　討論

萬古霉素作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MASA)感染的一線藥物，其產(chǎn)生毒副作用的因素主要有2個方面：①雜質(zhì)引起制劑純度不高[5]。隨著生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，制劑純度不斷提高，常規(guī)劑量給藥時腎毒性、耳毒性等不良反應在臨床用藥中很少發(fā)生。有前瞻性研究表明，萬古霉素致腎毒性的發(fā)生率為5%，而且即使發(fā)生，病情也較輕[6]。②萬古霉素是多肽類水溶性大分子物質(zhì)，主要以原形從腎小球代謝，其血清半衰期與腎功能密切相關[7]，在腎功能正常的成人體內(nèi)半衰期為6 h，但在腎功能不全的患者體內(nèi)半衰期會顯著延長，如在體內(nèi)蓄積，可引起毒副反應。

隨著萬古霉素的廣泛應用，近年發(fā)現(xiàn)敏感的金葡菌對萬古霉素的最低抑菌濃度(MIC)有逐漸升高趨勢[8]。美國醫(yī)院藥師協(xié)會、美國感染疾病協(xié)會和美國感染病學藥師協(xié)會的專家共同回顧和分析了1958-2008年有關萬古霉素監(jiān)測的不良反應文獻，認為萬古霉素谷濃度<10 mg/L時，易產(chǎn)生中介及耐藥菌，建議將萬古霉素的谷濃度調(diào)整為>10 mg/L，可進一步改善萬古霉素的滲透性，達到最佳的治療效果，同時也指出，萬古霉素較高的血藥濃度可導致腎功能損害。由于指南中的相關數(shù)據(jù)均為國外研究結果，國內(nèi)暫缺少臨床相關藥動學數(shù)據(jù)，所以在依據(jù)指南使用萬古霉素時，應注意不良反應的發(fā)生。我院從2011年開始，將原來的谷濃度目標范圍5～10 mg/L調(diào)整為10～20 mg/L，以臨床治療效果為主，尤其是老年患者，盡量根據(jù)血藥濃度監(jiān)測情況做到個體化給藥。本研究結果表明，谷濃度在10～20 mg/L范圍有56例，占71.79%，提示如果按照常規(guī)的給藥劑量和給藥方法，尚有許多患者達不到指南中要求的谷濃度范圍。藥物相關的腎毒性，不僅要考慮是由萬古霉素引起，還得考慮到是否由合并用藥所致?？紤]到院內(nèi)使用萬古霉素治療主要是重癥監(jiān)護病房和呼吸內(nèi)科的患者，病情復雜，合并用藥較多。因此，本試驗設計了相應的納入、排除標準，納入病例以給藥方案為基礎，篩選同一基線的病例入組，排除感染性休克、大面積燒傷、重癥肝病等患者(此類患者的血流動力學不穩(wěn)定，還可能存在影響腎功能的病理生理因素)，排除合并使用氨基糖苷類藥物、呋塞米、甘露醇、造影劑等有腎毒性藥物的病例，排除用藥時間<3 d及>21 d的患者。本試驗增加了監(jiān)測次數(shù)，每2～3 d監(jiān)測1次，盡量減少因為給藥方法和取樣時間差異對監(jiān)測結果的影響。由于患者對萬古霉素藥物代謝上的個體差異，即使給予相同劑量也可能產(chǎn)生不同的監(jiān)測濃度，且本試驗是非強制性干預，對于不在預期目標值的病例，如果臨床治療有效果且未發(fā)生安全性問題，不建議進行劑量調(diào)整。

目前，國內(nèi)萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測方法有高效液相色譜(HPLC)法、熒光偏振免疫(FPIA)法、酶免疫(EMIT)法等，黃進等[9]、Farin等[10]進行了研究和對比，證實了幾種方法的測定結果均有良好的相關性和準確性。由表1可見，78例患者的血藥谷濃度分為3組，其組間療效無顯著差異，表明萬古霉素的臨床療效與血藥谷濃度之間無明顯相關，與相關報道一致[11]。由表2、表3可見，78例患者在使用萬古霉素前后進行了腎功能監(jiān)測，其中5例患者在用藥后Cr值逐步上升，發(fā)生率為6.41%。C組血藥谷濃度與A組、B組相比，腎毒性發(fā)生率較高。提示按照新指南建議將目標谷濃度調(diào)整至15～20 mg/L時，其腎毒性與原目標濃度下腎毒性相比有明顯差異。

本試驗為減少混雜因素的影響，設置了較多的排除標準，因而納入病例樣本量偏小，大部分病例的病情復雜，存在全身多系統(tǒng)疾病，合并用藥較多，影響萬古霉素血藥濃度，試驗結果在一定程度上驗證了新指南推薦的谷濃度的治療效果與安全性。隨著細菌耐藥情況日趨復雜，臨床上多藥耐藥菌株越來越多，如何有效且安全地使用萬古霉素，還有待于更大規(guī)模的研究。

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收稿日期：2015-11-14

基金項目：南京市醫(yī)學科技發(fā)展基金項目(編號YKK-13190)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607020

Correlation between trough concentration of blood vancomycin according to the new guidelines and clinical efficacy as well as renal function

AN Hong-liang1,2,CHENG Min2,SHI You-zhong2,OU Ning3*

(1.School of Pharmacy,Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;2.Department of Pharmacy,Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China;3.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the trough concentration of blood vancomycin according to the new guidelines and the clinical efficacy as well as renal function in order to provide references for personalized medication.MethodsSeventy-eight patients with infection admitted to our hospital from January 2013 to January 2015 were selected,all the patients were treated by vancomycin,and the trough concentration of blood vancomycin was monitored.The clinical efficacy was evaluated,and the renal function was detected at the regular intervals;besides,the adverse reactions were recorded.ResultsThere were 56 cases (71.79%) whose trough concentration of blood vancomycin was 10～20 mg/L,the total effective rate being 83.93%.No significant difference was shown in the therapeutic effects among the groups of 3 kinds of different trough concentration [5～10 mg/L (group A),10～15 mg/L (group B) and 15～20 mg/L (group C)].The rate of renal function damage was 0,5.41% and 15.79% in group A,group B and group C,there being significant differences in the rate between group C and group A (or group B).ConclusionVancomycin has good efficacy in the treatment of severe infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus.The clinical efficacy cannot be further improved while renal function damage may occur when the blood trough concentration of vancomycin is more than 15 mg/L.Therefore,the trough concentration of blood vancomycin should be closely monitored during the medication.

Key words：Vancomycin;Blood trough concentration;Clinical efficacy;Renal function