吳友義，董曉霞，吳麗麗，王玉斌，王建化

(浙江省瑞安市人民醫(yī)院腫瘤放療科　325200)

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調(diào)強放射治療聯(lián)合局部熱療治療中晚期肝細(xì)胞肝癌的隨機對照研究*

吳友義，董曉霞，吳麗麗，王玉斌，王建化

(浙江省瑞安市人民醫(yī)院腫瘤放療科325200)

目的觀察并探討調(diào)強放射治療(IMRT)聯(lián)合局部熱療治療中晚期肝細(xì)胞肝癌(HCC)的臨床價值。方法選取2014年4月至2015年8月于該院住院的中晚期HCC患者52例，按照隨機數(shù)字法將其分為觀察組和對照組，各26例；對照組給予單純IMRT治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合局部熱療治療；評價兩組治療結(jié)束時，治療結(jié)束后1、3個月的近期療效，并隨訪獲取兩組不良反應(yīng)。結(jié)果治療結(jié)束時及治療結(jié)束后1、3個月觀察組緩解率分別為69.2%、80.8%、84.6%，對照組分別為53.8%、65.4%、57.7%，觀察組3個觀察時間點的緩解率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組Child-Pugh評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論IMRT聯(lián)合局部熱療治療中晚期HCC可獲得更好的近期療效和遠(yuǎn)期療效，且不良反應(yīng)更少，是中晚期HCC較為可行的新型綜合治療模式。

肝細(xì)胞肝癌；調(diào)強放射治療；局部熱療；近期療效

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國腫瘤病死率僅次于肺癌的惡性腫瘤，患者多發(fā)現(xiàn)于中晚期。中國是原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PLC)的高發(fā)地區(qū)。隨著丙肝感染的增加，在我國及歐美國家，HCC的發(fā)病率也不斷上升。因為其治療方式和預(yù)后選擇尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，HCC的治療相對復(fù)雜。目前，臨床上對于HCC的治療方式主要有肝臟手術(shù)切除、肝移植、肝動脈插管栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)等。TACE是目前應(yīng)用最為廣泛的治療手段，其療效好，創(chuàng)傷小，且并發(fā)癥?。坏墙?jīng)過多年臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，單純TACE的遠(yuǎn)期療效并不理想[1-2]。為了進(jìn)一步提高PLC姑息治療的有效性，近年來多種手段相結(jié)合的綜合治療方式成為研究的熱點。中晚期肝癌已經(jīng)從常規(guī)放射治療逐步過渡到三維適形和調(diào)強放射治療(intentensity modulated radiation theray，IMRT)。IMRT可以通過調(diào)節(jié)射野內(nèi)的放射劑量，顯著降低周圍正常組織所受劑量，提高腫瘤區(qū)放射治療劑量，為進(jìn)一步增加局部控制和延長生存期提供了可能[3]。腫瘤的局部熱療已經(jīng)成為繼手術(shù)、放化療和生物療法之后又一重要治療手段，通過加熱高溫的物理作用抑制各種細(xì)胞因子的表達(dá)而抑制腫瘤的進(jìn)展。本院選取2014年4月至2015年8月52例中晚期HCC患者，分別給予單純IMRT和IMRT聯(lián)合局部熱療，效果滿意，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月至2015年8月在本院住院治療的中晚期HCC患者52例，均經(jīng)過臨床癥狀、影像學(xué)檢查、B超和肝細(xì)胞穿刺確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理或臨床診斷明確的中晚期HCC患者，其臨床診斷參照影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)及影像學(xué)結(jié)合甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)標(biāo)準(zhǔn)兩種非侵入性診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～75歲；(3)既往治療情況：為初治的患者，既往接受過肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)者，既往接受過肝臟介入治療者，預(yù)計生存6個月以上，無肝區(qū)放射治療史；(4)肝功能：Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)為A或B級，且根據(jù)肝臟腫瘤在影像學(xué)中的表現(xiàn)，設(shè)計放射野時計算可保留的正常肝組織至少在500 mL以上，血常規(guī)三系正?；蜉p中度減低；(5)腫瘤分布：局限于肝臟內(nèi)的大肝癌、巨大肝癌，或雖存在肝外轉(zhuǎn)移但主要病變及影響仍在肝臟的晚期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者排除肝炎急性發(fā)作期；(2)肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)為C級者；(3)預(yù)計生存期小于6個月者；(4)存在大量腹水者；(5)排除放射治療后進(jìn)行索拉非尼靶向治療者。將52例患者按照隨機數(shù)字法分為兩組，各26例。觀察組男16例，女10例；年齡25～76歲，平均(54.7±12.4)歲，腫瘤直徑2～13 cm，平均(6.2±4.6)cm。對照組男14例，女12例；年齡26～78歲，平均(56.3±11.6)歲，腫瘤大小3～14 cm，平均(7.0±3.4)cm。兩組性別、年齡及腫瘤大小等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并在患者知情同意的情況下進(jìn)行。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組：采用Varian-IMRT電子直線加速器6-10MV-X線和調(diào)強適形放射治療計劃系統(tǒng)。在模擬機下制模，真空墊固定體位，進(jìn)行首次擺位，并保證重復(fù)性好，透視下觀察肝臟三維呼吸活動度并記錄。在患者體表描繪三維激光紅線標(biāo)記，行上腹部增強定位CT掃描，圖像傳送至本科治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)。TPS上勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)，統(tǒng)一外放0.5 cm為亞臨床病灶(clinical target volume,CTV)，并根據(jù)呼吸動度分別外放至計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，并勾畫正常周邊受保護(hù)器官，提交放射治療劑量計劃單。物理師根據(jù)劑量要求進(jìn)行調(diào)強射野的設(shè)計、計算與優(yōu)化，得出最佳劑量-體積直方圖(dose volume histogram，DVH)結(jié)果。醫(yī)生確認(rèn)計劃，患者復(fù)位，重新標(biāo)記激光線，首次照射與放射治療技術(shù)合作擺位放射治療。觀察組：放射治療方式同上，同時采用上海華源熱療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的深部微波熱療機進(jìn)行肝臟局部熱療，醫(yī)生根據(jù)患者腫瘤位置在肝區(qū)標(biāo)出熱療中心點，做好標(biāo)記，應(yīng)用高頻微波熱療機進(jìn)行常規(guī)高溫?zé)岑?41～43 ℃)，每次45～50 min，放射治療時間嚴(yán)格控制在距放射治療之前或之后1 h內(nèi)，每周進(jìn)行2次，2次時間相距超過72 h，安排至周一和周四或周二和周五。

1.2.2觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)評價兩組綜合療效，并隨訪獲取兩組治療結(jié)束時、治療結(jié)束后1、3個月的近期療效和不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按照實體瘤治療反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in sohd tumours，RECIST)的實體瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小大于30%；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)到PD；PD：基線病灶長徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=(CR患者例數(shù)+PR患者例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療結(jié)束時療效比較治療結(jié)束時，觀察組緩解率為69.2%(18/26)，對照組為53.8%(14/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.328，P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療結(jié)束時療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.2兩組治療結(jié)束后1個月近期療效比較治療結(jié)束后1個月，觀察組緩解率為80.8%(21/26)，對照組為65.4%(17/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.564，P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療結(jié)束后1個月近期療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.3兩組治療結(jié)束后3個月近期療效比較治療結(jié)束后3個月，觀察組緩解率為84.6%(22/26)，對照組為57.7%(15/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.591，P<0.05)。見表3。

表3　兩組治療結(jié)束后3個月近期療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及Child-Pugh評分比較放射治療結(jié)束時觀察組消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組肝功能Child-Pugh評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及Child-Pugh評分比較

*：P<0.05，與對照組比較。

3　討　論

從目前國內(nèi)外治療中晚期HCC的現(xiàn)狀看，除相當(dāng)一部分患者接受介入治療外，對于因各種原因無法行介入治療及介入治療后失敗的患者，或者介入治療后進(jìn)一步鞏固療效的后續(xù)治療患者，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。單一的治療手段包括放射治療、化療、靶向治療、射頻消融、超聲聚焦消融、中醫(yī)藥調(diào)理、熱療甚至細(xì)胞免疫治療等[4-7]；其中化療療效相對較差，目前已有應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達(dá)(XELOX)或奧沙利鉑聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣和氟尿嘧啶(FOLFOX)方案治療HCC，但因HCC對于化療不太敏感，故總體有效率不高。靶向治療藥索拉非尼片的價格昂貴，能承受經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的患者少，部分患者不良反應(yīng)較大，且平均延長患者總生存時間僅2個月左右，性價比很低。各種消融治療一般受腫瘤大小限制，適應(yīng)證為腫瘤直徑小于3～5 cm，難以治療巨塊型HCC[8-9]。綜合以上幾種治療方法，在較大直徑的晚期HCC中除外介入治療，放射治療目前占據(jù)重要的地位；而熱療一般作為輔助治療手段，單用效果很一般，主張與放射治療或化療聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同治療的效果，尤其是巨塊型的晚期HCC熱效效果更加顯著。

本研究對26例中晚期HCC患者采用IMRT聯(lián)合局部熱療治療，對另外26例中晚期HCC患者僅單純使用IMRT進(jìn)行治療。IMRT與三維適形放射治療(three dimensionalradiotherapy，3D CRT)相比，其靶區(qū)劑量適形性更好，而且正常肝臟部位的受照劑量減少[10]，更適用于不能手術(shù)治療的中晚期HCC患者；且照射視野設(shè)計保證有一部分正常肝組織不被照射，盡量保證全肝平均劑量小于23 Gy，減少了并發(fā)癥的發(fā)生。熱療是指利用物理方法來實施加熱，使癌組織達(dá)到特定溫度范圍并維持一段時間，利用生物熱效應(yīng)并配合放化療來協(xié)助殺滅癌細(xì)胞[11-13]，從而抑制和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的方法。研究報道，熱療和放射治療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高腫瘤細(xì)胞的殺滅率，聯(lián)合應(yīng)用不僅有熱療的直接細(xì)胞毒作用，而且可以增加腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性[14-15]，對腫瘤細(xì)胞的殺滅具有協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，IMRT聯(lián)合局部熱療治療中晚期HCC，患者近期緩解率明顯提高，與研究預(yù)期相一致。

國內(nèi)外研究顯示，熱療具有激發(fā)患者抗腫瘤免疫的特點和良好安全性的優(yōu)勢。本研究也對IMRT聯(lián)合局部熱療治療的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)IMRT聯(lián)合局部熱療治療的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于僅采用IMRT治療，表明其安全性更高，更易被患者和醫(yī)師接受。

綜上所述，IMRT聯(lián)合局部熱療治療中晚期HCC可獲得更好的近期療效，且不良反應(yīng)未增加，是中晚期HCC較為可行的新型綜合治療模式。

[1]Kim JY，Chung SM，Choi BO，et al．Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: improved treatment outcomes with external beam radiation therapy[J]．Hepatology Research，2011，41(9)：813-824.

[2]張保禎，郁志龍．熱療結(jié)合介入(TACE)及放療(IMRT)治療肝癌的臨床研究[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21(12)：2750-2753．

[3]Vivarelli M，Montalti R，Risaliti A．Multimodal treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: an update[J]．World J Gastroenterol，2013，19(42)：7316-7326.

[4]梁安林，李灼日，周開倫，等．肝癌的熱療方法與新進(jìn)展[J]．海南醫(yī)學(xué)，2013，24(12)：1789-1792．

[5]Nair VJ，Pantarotto JR．Treatment of metastatic liver tumors using stereotactic ablative radiotherapy[J]．World J Radiol，2014，6(2)：18-25.

[6]陳國卿，蘇乘平，程熙，等．化療聯(lián)合微波熱療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]．中國基層醫(yī)藥，2011，18(22)：3094-3095．

[7]Habermehl D，Herfarth KK，Bermejo JL，et al．Single-dose radiosurgical treatment for hepatic metastases--therapeutic outcome of 138 treated lesions from a single institution[J]．Radiat Oncol，2013，8(1)：175.

[8]喻劉楊，徐細(xì)明，戈偉，等．伽瑪?shù)斗暖熉?lián)合局部熱療治療肝癌與單純放療對比的臨床回顧性分析[J]．實用腫瘤學(xué)雜志，2013，27(4)：313-317．

[9]Muller A，Petrusca L，Auboiroux V，et al．Management of respiratory motion in extracorporeal high-intensity focused ultrasound treatment in upper abdominal organs: current status and perspectives[J]．Cardiovasc Intervent Radiol，2013，36(6)：1464-1476.

[10]王麗，張新國，霍忠超，等．肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合熱療及三維適形放療對原發(fā)性肝癌的臨床療效分析[J]．實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(1)：24-26．

[11]Martin R．Irreversible electroporation: a novel option for treatment of hepatic metastases[J]．Curr Colorectal Cancer Rep，2013，9(2)：191-197.

[12]王勇，張延順．熱療聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌化的臨床研究[J]．中國基層醫(yī)藥，2014，21(12)：1787-1788．

[13]張力，馬立輝，龔明玉，等．放療聯(lián)合熱療對肝癌細(xì)胞的協(xié)同殺傷作用[J]．世界華人消化雜志，2010，18(18)：1879-1884．

[14]Eichler K，Zangos S，Gruber-Rouh T，et al．Magnetic resonance-guided laser-induced thermotherapy in patients with oligonodular hepatocellular carcinoma: long-term results over a 15-year period[J]．J Clin Gastroenterol，2012，46(9)：796-801.

[15]Maluccio M，Covey A．Recent progress in understanding,diagnosing,and treating hepatocellular carcinoma[J]．CA Cancer J Clin，2012，62(6)：394-399.

·經(jīng)驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.025

溫州市衛(wèi)生和計劃生育委員會資助項目(2015B33)。作者簡介：吳友義(1982-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事各種常見腫瘤放療尤其消化道腫瘤放療研究。

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1671-8348(2016)19-2671-03

2015-12-08

2016-02-26)