趙濤，樂(lè)靜，李傳靜，劉愛(ài)林

(武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 孝感　432000)

?

二甲雙胍對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗患者糖脂代謝及脂肪因子的影響

趙濤，樂(lè)靜，李傳靜，劉愛(ài)林

(武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 孝感432000)

摘要：目的研究二甲雙胍對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗患者糖脂代謝及脂肪因子的影響。方法120例2型糖尿病患者分為二甲雙胍組(n=60)和單純胰島素組(n=60)，單純胰島素組只進(jìn)行胰島素治療，二甲雙胍組在胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，測(cè)定兩組患者治療前后胰島素功能 (FINS、PINS、HOMA-IR)、糖脂代謝指標(biāo)(FBG、PBG、HbA1C、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FFA)、脂肪因子(瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、Vaspin)。結(jié)果治療后，兩組患者的FINS、HOMA-IR、FBG、PBG、HbA1C、TG、FFA、瘦素和抵抗素水平均明顯降低，與治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且二甲雙胍組治療后FINS、HOMA-IR、FBG、PBG、HbA1C、TG、FFA、瘦素和抵抗素水平均低于單純胰島素治療后的水平(P<0.05)。而兩組患者的PINS、TC和HDL-C均無(wú)明顯變化。治療后二甲雙胍組的內(nèi)脂素和Vaspin水平均明顯降低，網(wǎng)膜素水平明顯上升，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而二甲雙胍組的脂聯(lián)素水平無(wú)明顯變化。治療后單純胰島素組內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素的水平均無(wú)明顯變化。結(jié)論二甲雙胍可明顯改善2型糖尿病胰島素抵抗患者糖脂代謝及脂肪因子的水平，特別是對(duì)內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素等脂肪因子的影響，提示二甲雙胍治療2型糖尿病的機(jī)制不僅是通過(guò)改善糖脂代謝，還可能與改善內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素等脂肪因子有關(guān)。

關(guān)鍵詞：糖尿病,2型;二甲雙胍;脂肪因子類

2型糖尿病是以胰島素分泌不足為特征的內(nèi)分泌與代謝疾病,胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生的主要病因[1]，糖代謝紊亂和脂代謝異常都是胰島素抵抗的表征[2-3]。近年來(lái)的研究顯示，人體的脂肪組織不僅是儲(chǔ)存能量的器官，同時(shí)也是一個(gè)代謝活躍的內(nèi)分泌組織，分泌激素以及多種生物活性物質(zhì)，參與維持機(jī)體的眾多生理功能。脂肪細(xì)胞因子如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素均被報(bào)道與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞的功能有關(guān)，在2型糖尿病的發(fā)病中具有一定的作用[4-6]。二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線藥物，其改善糖脂代謝的效果顯著[7]。本研究通過(guò)研究二甲雙胍對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗患者糖脂代謝及脂肪因子的影響，探討二甲雙胍治療2型糖尿病的可能機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年4月至2015年5月我院內(nèi)分泌科收治的120例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，其中男性52例，女性68例，平均年齡為(38.6±13.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1998年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)，初次診斷為2型糖尿病，未進(jìn)行任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)1型糖尿病、妊娠糖尿病、急慢性糖尿病并發(fā)癥；(2)伴心、肝、腎功能不全等并發(fā)癥；(3)伴其他分泌系統(tǒng)疾?。?4)合并腫瘤；(5)存在手術(shù)和嚴(yán)重外傷等應(yīng)激情況；(6)患精神疾病、自身免疫性或遺傳性疾病。120例2型糖尿病患者隨機(jī)分為二甲雙胍組和單純胰島素組，每組各60例，兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法120例2型糖尿病患者均給予胰島素治療，在此基礎(chǔ)上，二甲雙胍組加用二甲雙胍500mg口服，每日3次，療程為3個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)兩組患者治療前1d和治療結(jié)束后第1天的指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.1胰島素功能的評(píng)價(jià)采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素的水平(FINS)和早餐后2h胰島素水平(PINS) (人胰島素檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海紀(jì)寧生物科研有限公司)，采用穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=[FI(mU·L-1) ×FBG(mg·dL-1) ]/405。

1.3.2糖脂代謝相關(guān)的指標(biāo)采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)和早餐后2h血糖(PBG)；采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1C)；采用美國(guó)貝克曼公司的AU2700生化分析儀檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)；采用ELISA法檢測(cè)游離脂肪酸(FFA)。

1.3.3脂肪因子的檢測(cè)采用ELISA法檢測(cè)瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、腹內(nèi)脂肪源性絲氨酸蛋白酶抑制物(Vaspin)，其中瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素檢測(cè)試劑盒均購(gòu)于上海紀(jì)寧酶聯(lián)科技有限公司，脂聯(lián)素檢測(cè)試劑盒購(gòu)于通蔚試劑(上海)有限公司，網(wǎng)膜素檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海研生實(shí)業(yè)有限公司；Vaspin檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海潤(rùn)裕生物科技有限公司。

2　結(jié)果

2.1胰島素功能的比較治療后，兩組患者FINS水平和HOMA-IR均明顯降低，與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，且二甲雙胍組治療后的FINS水平和HOMA-IR均低于單純胰島素組治療后的FINS水平和HOMA-IR(P<0.05)。治療后，兩組患者PINS無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.2糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較治療后，兩組患者的FBG、PBG、HbA1C、TG、FFA較治療前均顯著降低，且二甲雙胍組治療后的PBG、TG、LDL-C和FFA均低于單純胰島素組療后PBG、TG、LDL-C和FFA水平，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者的TC和HDL-C水平無(wú)明顯變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3脂肪因子水平的比較治療后，兩組患者的瘦素和抵抗素水平均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且二甲雙胍組治療后的瘦素和抵抗素水平明顯低于單純胰島素組治療的水平(P<0.05)。同時(shí)，治療后二甲雙胍組的內(nèi)脂素和Vaspin水平均明顯降低，網(wǎng)膜素水平明顯上升，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而二甲雙胍組脂聯(lián)素的水平無(wú)明顯變化。單純胰島素組內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素的水平均無(wú)明顯變化，見(jiàn)表3。

3　討論

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。研究顯示胰島素抵抗貫穿2型糖尿病的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程，涉及到外周組織及內(nèi)臟[8]。胰島素抵抗會(huì)降低脂蛋白酶活性，使得脂代謝出現(xiàn)異常，同時(shí)又促使了游離脂肪酸合酶的逆轉(zhuǎn)錄，使血中的游離脂肪酸水平升高[9]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線降糖藥，其可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖,可使HbA1C下降1%～2%[10]。目前認(rèn)為其作用的主要機(jī)制為增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，增加非胰島素依賴的組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，在受體水平提高外周和胰島素敏感性，改善胰島素抵抗的狀態(tài)。有研究指出[11]，二甲雙胍可通過(guò)減少肝臟脂肪累積，減輕脂肪對(duì)肝臟的損傷，進(jìn)一步改善胰島素抵抗。而人體的脂肪組織不僅僅是儲(chǔ)存能量的器官，同時(shí)也被認(rèn)為是一個(gè)代謝活躍的內(nèi)分泌組織，分泌多種激素以及生物活性物質(zhì)來(lái)維持機(jī)體的眾多生理功能。脂肪細(xì)胞因子如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素均被報(bào)道與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞的功能有關(guān)，在2型糖尿病的發(fā)病中具有一定的作用。

表1　兩組患者治療前后胰島素功能的比較±s)

表2　兩組患者治療前后糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)的比較±s)

表3　兩組患者治療前后脂肪因子水平的比較±s

本研究通過(guò)研究二甲雙胍對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗患者糖脂代謝及脂肪因子的影響，以期對(duì)二甲雙胍治療2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行補(bǔ)充。研究結(jié)果顯示，單用胰島素治療和加用二甲雙胍治療的患者FINS、HOMA-IR、FBG、PBG、HbA1C、TG、FFA水平均明顯降低，且加用二甲雙胍治療的FINS水平和HOMA-IR低于單用胰島素治療的水平，差異具有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，與研究報(bào)道一致[12]。單用胰島素治療和加用二甲雙胍治療的患者的TC和HDL-C水平無(wú)明顯變化。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，脂肪堆積引起瘦素分泌的增加，引起胰島β細(xì)胞達(dá)到超極化狀態(tài)，從而抑制胰島素分泌，有效控制瘦素抵抗，進(jìn)一步有利于抑制 2型糖尿病的發(fā)生[13]。Visfatin具有胰島素類似的活性，通過(guò)與胰島素受體的結(jié)合，發(fā)揮胰島素樣的降糖的作用，與2型糖尿病息息相關(guān)[14]。抵抗素是一種抵抗胰島素的脂肪因子，促進(jìn)脂肪細(xì)胞增生，使血糖水平升高。Vaspin在人體中分布廣泛，有胰島素增敏效應(yīng)。脂聯(lián)素被認(rèn)為是一種胰島素敏感性的標(biāo)志物，尤其是胰島素敏感性的標(biāo)志物[15]。網(wǎng)膜素是一類有網(wǎng)膜脂肪組織分泌的脂肪因子，有報(bào)道指出[16]，其可促使脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。本研究對(duì)以上脂肪因子進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示單用胰島素治療和加用二甲雙胍治療的患者的瘦素和抵抗素水平均明顯降低，但加用二甲雙胍治療的內(nèi)脂素和Vaspin水平均明顯降低，網(wǎng)膜素水平明顯上升(P<0.05)，而單用胰島素治療的內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素的水平均無(wú)明顯變化，提示二甲雙胍發(fā)揮降糖的作用機(jī)制可能與改善內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素等脂肪因子有關(guān)。

綜上所述，二甲雙胍治療2型糖尿病的機(jī)制不僅是通過(guò)改善糖脂代謝，可能還與改善內(nèi)脂素、Vaspin、網(wǎng)膜素等脂肪因子有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]InzucchiSE,BergenstalRM,BuseJB,etal.Managementofhyperglycaemiaintype2diabetes:apatient-centeredapproach.PositionstatementoftheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)[J].Diabetologia,2012,55(6):1577-1596.

[2]GlassCK,OlefskyJM.Inflammationandlipidsignalingintheetiologyofinsulinresistance[J].CellMetabolism,2012,15(5):635-645.

[3]PabloHA,JordiSS,MònicaBM,etal.Beneficialeffectofpistachioconsumptiononglucosemetabolism,insulinresistance,inflammation,andrelatedmetabolicriskmarkers:Arandomizedclinicaltrial[J].DiabetesCare,2014,37(11):3098-3105.

[4]施平,何珂,胡蘊(yùn),等.脂肪因子在胰島素抵抗中的作用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,11(26):167-168.

[5]丁潯,涂萍,吳和平,等.針刺對(duì)2型糖尿病患者胰島素抵抗及脂肪細(xì)胞因子水平的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013,16(13):1184-1186.

[6]賀艷艷,唐葵,袁舸.T2MD患者脂肪因子ANGPTL4與體脂參數(shù)糖脂代謝及胰島素抵抗的關(guān)系[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2015,12(4):489-491.

[7]RidderstraleM,AndersenKR,ZellerC,etal.Comparisonofempagliflozinandglimepirideasadd-ontometformininpatientswithtype2diabetes:a104-weekrandomised,active-controlled,double-blind,phase3trial[J].LancetDiabetes&Endocrinology,2014,2(9):691-700.

[8]PurnimaDeyS,AnilBaranC.Relationshipofserumosteocalcinlevelswithbloodglucose,insulinresistanceandlipidprofileincentralIndianmenwithtype2diabetes[J].ArchivesofPhysiology&Biochemistry,2012,118(5):260-264.

[9]朱鳳琴.2型糖尿病下肢動(dòng)脈病變患者影響因素研究[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(2):348-349.

[10] 張素英,趙益增,吳建章,等.胰島素與格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素及糖化血紅蛋白水平的影響[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(31):72-73.

[11]VellaS,BuetowL,RoyleP,etal.Theuseofmetforminintype1diabetes:asystematicreviewofefficacy[J].Diabetologia,2010,53(5):809-820.

[12] 張秋梅,張景云,李春君,等.二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病酮癥合并非酒精性脂肪性肝病的隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)糖尿病雜志,2012,4(9):546-551.

[13] 余帆,徐彤彤,佐妍,等.不同劑量瘦素對(duì)2型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(3):299-303.

[14] 李秀平,尹衛(wèi)東.Visfatin與2型糖尿病研究新進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(4):765-767.

[15] 劉師偉,王金華,楊靜.Vaspin、肥胖及2型糖尿病[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(5):448-450.

[16] 龔磊,白波,陳京.網(wǎng)膜素:一個(gè)新的脂肪因子[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2011,42(5):390-393.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.048

(收稿日期：2015-12-10，修回日期：2016-02-25)

Effectofmetforminonglucoseandlipidmetabolismandfatfactorintype2diabetespatientswithinsulinresistance

ZHAOTao,LEJing,LIChuan-jing,etal

(Department of Physiology,The Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology,Hubei432000,China)

Abstract:ObjectiveTo study the effect of metformin on glucose and lipid metabolism and fat factor in type 2 diabetes patients with insulin resistance.MethodsTotally 120 patients with type 2 diabetes were randomized into metformin group (n=60) and insulin alone group (n=60).Insulin alone group only received insulin therapy while metformin group received metformin and insulin therapy.Before and after treatment,insulin function (FINS,PINS,HOMA-IR),glucose and lipid metabolism (FBG,PBG,HbA1C,TG,TC,LDL-C,HDL-C,FFA),adipokines (leptin,visfatin,resistin,adiponectin,omentin,Vaspin) in the two groups of patients were compared.ResultsAfter treatment,levels of FINS,HOMA-IR,FBG,PBG,HbA1C,TG,FFA,leptin and resistin in two groups were significantly reduced,showing statistically significant difference compared with those before treatment (P<0.05).And after treatment FINS,HOMA-IR,FBG,PBG,HbA1C,TG,FFA,leptin and resistin levels in metformin group were lower than those in insulin alone group (P<0.05).Levels of PINS,TC and HDL-C did not change significantly.Compared with those before treatment,levels of visfatin and vaspin in metformin group were significantly lower and omentin levels were significantly increased,indicating statistically significant difference.However adiponectin level in metformin group had no significant change.Levels of visfatin,Vaspin,omentin and adiponectin in insulin group did not change significantly after treatment.ConclusionsMetformin could significantly improve the metabolism of glucose and lipid as well as fat factor in type 2 diabetes patients with insulin resistance,particularly its effect on levels of visfatin,Vaspin,omentin,suggesting that the possible mechanism of metformin exerting its efficacy on type 2 diabetes with insulin resistance is not only by improving metabolism of glucose and lipid but also by involving the improvement of fat factors,such as visfatin,vaspin and omentin.

Key words:Diabetes Mellitus,Type 2;Metformin;Adipokines