彭　偉，宋冬冬，趙　婧

(廣州新海醫(yī)院，廣東 廣州 510300)

?

自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰療效觀察

彭偉，宋冬冬，趙婧

(廣州新海醫(yī)院，廣東 廣州 510300)

[摘要]目的觀察自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰的臨床療效。方法將130例腎陰虛證卵巢早衰患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組65例給予西藥單用治療，觀察組65例在此基礎(chǔ)上加用自擬滋腎養(yǎng)陰方治療，2組均以20 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、Kupperman評(píng)分、性激素水平及GDF-9、BMP-15水平變化情況，統(tǒng)計(jì)2組近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果2組治療后中醫(yī)證候積分和Kupperman評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療后FSH和LH水平均明顯降低(P均<0.05)，E2水平及GDF-9 和BMP-15水平均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效改善患者臨床癥狀體征，調(diào)節(jié)性激素水平及GDF-9、BMP-15水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]中醫(yī)藥；西藥；卵巢早衰；腎陰虛證

卵巢早衰是指月經(jīng)初潮正常、青春期延遲或第二性征發(fā)育正?；颊哂?0歲之前出現(xiàn)>4 個(gè)月閉經(jīng)現(xiàn)象，患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、抑郁焦慮、繼發(fā)性閉經(jīng)及圍絕經(jīng)期等癥狀，已成為導(dǎo)致圍絕經(jīng)期綜合征、原發(fā)性不孕的主要原因[1-2]。流行病學(xué)研究顯示，我國女性卵巢早衰發(fā)病率接近4%，其中閉經(jīng)人群中卵巢早衰比例可達(dá)6%～10%，且年輕化趨勢較為明顯[3]。目前西醫(yī)治療卵巢早衰多采用激素替代方案，在緩解相關(guān)臨床癥狀和促進(jìn)排卵恢復(fù)方面效果尚可，但長期單純應(yīng)用易誘發(fā)乳房不適、陰道出血，且增加子宮內(nèi)膜癌罹患概率，無法滿足臨床治療需要[4]。近年來中醫(yī)藥開始被廣泛用于卵巢早衰的臨床治療，并取得令人滿意的療效。2013年9月—2015年12月，筆者采用自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰患者65例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時(shí)期收治的腎陰虛證卵巢早衰患者130例，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]腎陰虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～40歲，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意；排除入組前3個(gè)月服用相關(guān)中藥制劑者，其他原因誘發(fā)閉經(jīng)者，有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病者，重要臟器功能不全及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組65例，年齡30～39(31.14±5.72)歲，初潮年齡12～16(14.39±1.62)歲，閉經(jīng)時(shí)間6～27(13.76±2.44)個(gè)月，其中原發(fā)性不孕11例；觀察組65例，年齡31～38(31.02±5.66)歲，初潮年齡12～15(14.12±1.58)歲，閉經(jīng)時(shí)間6～29(13.85±2.49)個(gè)月，其中原發(fā)性不孕14例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組給予雌激素(愛爾蘭 John Wyeth and Brother Limited生產(chǎn)，H20100585)0.625 mg/次口服，1次/d，連用20 d，并于第16—20天給予安宮黃體酮(意大利Pfizer SA/NV生產(chǎn)，H20080242)口服，8 mg/次，1次/d；觀察組則在此基礎(chǔ)上加用自擬滋腎養(yǎng)陰方治療，組方：熟地黃30 g、鹿角膠15 g、龜甲膠15 g、茯苓15 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、山藥10 g、菟絲子10 g、當(dāng)歸10 g及白芍10 g，1劑/d,加水300 mL煎至150 mL，分3次口服。2組均以20 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候評(píng)分。治療前后參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]對(duì)腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、頭暈及耳鳴癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分值0～3分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。②Kupperman評(píng)分。治療前后對(duì)潮熱出汗、感覺異常、失眠、易激動(dòng)等13項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，分值0～63分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重[8]。③治療前后性激素指標(biāo)FSH、E2及LH水平，采用羅氏COBAS INTEGRA 800全自動(dòng)生化分析儀檢測。④治療前后血清生長分化因子-9(GDF-9)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)水平，采用ELISA法檢測。⑤記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：臨床癥狀明顯改善或基本消失，月經(jīng)來潮且行經(jīng)正常3個(gè)周期以上；有效：臨床癥狀有所改善，月經(jīng)來潮但行經(jīng)未恢復(fù)正常；無效：臨床癥狀未見改善，且月經(jīng)未見來潮。

2結(jié)果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后Kupperman評(píng)分比較2組治療后Kupperman評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后Kupperman評(píng)分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后性激素指標(biāo)水平比較2組治療后FSH和LH水平均明顯降低(P均<0.05)，E2水平均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較2組治療后GDF-9和BMP-15水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

2.52組近期療效比較觀察組近期總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表3　2組治療前后性激素指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表6。

3討論

卵巢早衰發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為感染、代謝、免疫遺傳、生活習(xí)慣、環(huán)境及精神等因素在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)代研究認(rèn)為，患者血清雌激素水平降低，無法對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生有效生理刺激是導(dǎo)致閉經(jīng)發(fā)生的主要原因[9]；故激素替代是目前西醫(yī)治療卵巢早衰推薦方案之一，盡管可在一定程度上改善相關(guān)圍絕經(jīng)期癥狀，但毒副作用明顯，且停藥后極易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響治療依從性和耐受性。如何有效改善卵巢早衰患者臨床癥狀體征，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平已越來越受到人們的關(guān)注。

表4　2組治療前后GDF-9和BMP-15水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5　2組近期療效比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表6　2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將卵巢早衰歸于“閉經(jīng)”“血枯”及“不孕”范疇，病機(jī)為腎陰陽失調(diào)，虧虛不盛，以致天癸難化，或沖任脈損，氣血虛耗，胞宮未得濡養(yǎng)，而致月經(jīng)不行[10]?！秼D人大全良方·調(diào)經(jīng)門》曰“腎藏精,主生殖,為沖任之本而系胞宮二肝藏血,主疏泄,司血海；而血為女子之本，故而腎精得充,肝臟得疏，血海得盈，經(jīng)血自出”[11]?！陡登嘀髋啤吩? “經(jīng)水出諸腎，經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”，腎陰不足則腎-天癸-沖任-胞宮虧虛，以致天癸不足，沖任失調(diào)，胞宮胞脈失充，終至經(jīng)水漸斷[12-13]。卵巢早衰根本病機(jī)之所在為腎氣虧虛，故中醫(yī)治療腎陰虛證卵巢早衰應(yīng)以滋腎補(bǔ)血、養(yǎng)陰健脾為主。本研究所用自擬滋腎養(yǎng)陰方中熟地黃滋陰補(bǔ)腎，鹿角膠補(bǔ)腎益精，龜甲膠養(yǎng)血滋陰，茯苓補(bǔ)氣健脾，山茱萸固精補(bǔ)腎，枸杞子填髓滋腎，山藥健脾滋腎，菟絲子滋腎鎖精，當(dāng)歸養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，而白芍則斂陰補(bǔ)血。諸藥合用可奏補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)血補(bǔ)氣之功效，而腎精血旺盛、沖任充盈則經(jīng)水有源可復(fù)來?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[14-16]，補(bǔ)腎類中藥具有明顯性激素類似物樣作用，可對(duì)機(jī)體下丘腦-垂體-卵巢軸進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，在改善卵巢血液供應(yīng)、加快卵泡發(fā)育進(jìn)程及增加卵泡數(shù)量方面效果確切；此外熟地黃還具有提高卵巢質(zhì)量指數(shù)和上調(diào)卵巢雌孕激素受體數(shù)量雙重功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后中醫(yī)證候積分和Kupperman評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，治療后性激素指標(biāo)水平改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示中西醫(yī)結(jié)合治療腎陰虛證卵巢早衰在改善臨床癥狀體征，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常方面優(yōu)勢明顯，且有助于調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平，維持卵巢正常生理功能。

BMP-15與GDF-9屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)家族，均可在卵母細(xì)胞中合成分泌，促進(jìn)卵母細(xì)胞生長，并參與到卵巢早衰病情進(jìn)展過程中。其中BMP-15持續(xù)表達(dá)于卵泡發(fā)育和胚胎早期，可通過多種分泌方式到達(dá)卵巢優(yōu)勢卵泡位置，進(jìn)而發(fā)揮選擇、退化及閉鎖調(diào)節(jié)作用；已有研究顯示，全球范圍內(nèi)卵巢早衰患者BMP-15錯(cuò)義突變率接近15%[17]。而GDF-9則是一種卵源性生長因子，能夠?qū)β雅莅l(fā)育、排出、性激素分泌及卵巢微環(huán)境進(jìn)行有效調(diào)節(jié)；部分學(xué)者研究證實(shí)，卵巢GDF-9釋放水平降低可對(duì)卵泡正常發(fā)育產(chǎn)生不利影響，是誘發(fā)卵巢早衰重要原因之一[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后GDF-9 和BMP-15水平均顯著高于對(duì)照組，說明自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效刺激GDF-9 和BMP-15合成分泌，這可能是應(yīng)用滋陰補(bǔ)腎中藥具有更佳臨床療效的關(guān)鍵機(jī)制之一。而2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用中藥方劑治療卵巢早衰并未導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率上升，安全性符合臨床需要。

綜上所述，自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰可有效改善臨床癥狀體征，調(diào)節(jié)性激素水平及GDF-9 和BMP-15水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于入選樣本量小、隨訪時(shí)間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]唐鄒穎,馬艷萍,武澤,等. 卵巢早衰的相關(guān)因素與預(yù)防[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志,2014,8(24):4485-4488

[2]肖蘋妹,徐漾漾,施余環(huán). 克齡蒙聯(lián)合坤泰膠囊治療卵巢早衰療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2015,13(5):774-775；778

[3]秦佳佳,吳倩,楊靜. 卵巢早衰的病因病機(jī)及中醫(yī)藥干預(yù)策略[J]. 中國老年學(xué)雜志,2014,34(16):4720-4721

[4]牛建昭,薛曉鷗. 中西醫(yī)結(jié)合女性生殖內(nèi)分泌學(xué)[M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:134-135

[5]謝幸,茍文麗,林仲秋,等. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:354

[6]馬寶璋. 中醫(yī)婦科學(xué)[M]. 北京:中國中醫(yī)藥出版社,2004:101-108

[7]國家中醫(yī)藥管理局. 中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S]. 南京:南京大學(xué)出版社,1994:233-234

[8]楊業(yè)洲. 卵巢早衰[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:102-108

[9]徐苓,宋亦軍. 卵巢早衰的臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2003,19(4):195-196

[10] 陳穎異,蔡宇萍. 中醫(yī)治療卵巢早衰的思路與方法[J]. 中國中醫(yī)藥科技,2012,19(6):526-527

[11] 溫寧潔. “補(bǔ)腎還經(jīng)方”治療卵巢早衰25例臨床研究[J]. 江蘇中醫(yī)藥,2015,47(11):39-41

[12] 徐碧紅,李茂清,駱宇戟. 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方配合激素替代療法治療卵巢早衰患者的臨床觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(30):1332-1335

[13] 金志春,黃曉桃,楊雅琴,等. 補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素治療卵巢早衰的臨床研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(5):586-589

[14] 林燕,馬建峰. 歸腎丸加味治療卵巢早衰[J]. 湖北中醫(yī)雜志,2011,33(1):48

[15] 滕秀香,李培培,姚海洋,等. “益腎疏肝湯”聯(lián)合人工周期療法治療卵巢早衰腎虛肝郁證的臨床研究[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(1):93-96

[16] 張廣梅,任世存,王仁嬡,等. 益經(jīng)湯對(duì)卵巢早衰大鼠作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中醫(yī)藥信息,2013,30(3):46-48

[17] Akiyama I,Yoshino O,Osuga Y,et al. The localization and regulation of proprotein convertase subtilisin / kexin ( PCSK) 6 in human ovary[J]. Am J Reprod Immunol,2012,68(6):491-498

[18] 梁琳琳，劉玉青，李杭生，等. 玻璃化冷凍胚胎出生小鼠卵巢發(fā)育情況及卵巢組織中生長分化因子9的表達(dá)[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2012,47(9):676-680

[作者簡介]彭偉，男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)閶D科腫瘤及內(nèi)分泌疾病的診治。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.009

[中圖分類號(hào)]R711.75

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)23-2535-04

[收稿日期]2016-01-28

Observation of curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency

PENG Wei, SONG Dongdong, ZHAO Jing

(Xinhai Hospital of Guangzhou, Guangzhou 510300, Guangdong, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Zishen Yangyin decoction combined with western medicine on premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.Methods 130 patients with premature orerian failure of Shen Yin-deficiency were randomly divided into two groups: the control group with 65 cases were treated with simple western medicine, the control group with 65 cases were added with Zishen Yangyin decoction on the basis of treatment in control group. 20 days was one treatment course, and both groups were treated for 4 courses. The changes of scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, level of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 before and after treatment were observed in both groups. The late curative effect and occurrence of side effect were calculated.Results The scores of Chinese medicine syndromes, Kupperman scores, the levels of FSH and LH were decreased significantly while the levels of E2 and GDF-9 and BMP-15 were increased in both groups (P<0.05), and the decrease or increase was more significant in observation group than that in control group (P<0.05). The late curative effect in observation group was better than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in occurrence rate of side effect between the two groups (P>0.05). Conclusion Zishen Yangyin decoction combined with western medicine can effectively improve clinical symptom and sign, regulate the levels of sex hormone, GDF-9 and BMP-15 without increase of risk of side effect occurrence in the treatment of premature orerian failure of Shen Yin-deficiency.

Key words:Chinese medicine; western medicine; premature oreian failure; Shen Yin-deficiency