蔡翼飛,孫麗洲

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市婦幼保健院 婦產(chǎn)科,江蘇 常州,213003; 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 南京,210036)

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子癇前期患者組織因子、組織因子途徑抑制物與血清可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1的相關(guān)性

蔡翼飛1,孫麗洲2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市婦幼保健院 婦產(chǎn)科,江蘇 常州,213003; 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 南京,210036)

摘要:目的探討子癇前期患者外周血組織因子(TF)、組織因子途徑抑制物(TFPI)與及可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)水平的相關(guān)性。方法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測健康孕婦、非重度子癇前期孕婦、重度子癇前期孕婦血漿TF、TFPI水平以及血清sFlt-1水平；免疫組化檢測各組胎盤TF抗原的表達(dá)。結(jié)果3組患者血漿及胎盤TF、血清sFlt-1水平均有顯著差異，且隨病變程度的增加逐漸升高。3組TF/TFPI比值有顯著差異，隨病變程度的增加亦逐漸升高。與非重度PE組相比，重度PE組血清sFlt-1水平顯著升高(P<0.05)。在子癇前期患者中，血漿TF、TF/TFPI比值與血清sFlt-1水平呈正相關(guān)。3組中胎盤TF表達(dá)與血清sFlt-1水平無相關(guān)性。在TF>165.9 pg/mL組中，血漿、胎盤TF、血漿TFPI與血清sFlt-1水平呈正相關(guān)。結(jié)論子癇前期患者血漿TF、TF/TFPI比值與血清sFlt-1水平存在正相關(guān)關(guān)系。

關(guān)鍵詞:組織因子; 組織因子途徑抑制物; 可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1; 子癇前期

妊娠期高血壓疾病是指妊娠與血壓升高并存的一組疾病，是產(chǎn)科特有疾病之一，發(fā)病率為5～12%[1]。研究[2]表明組織因子(TF)及組織因子途徑抑制物(TFPI)的變化引起的凝血功能異常與子癇前期(PE)的發(fā)病有關(guān)。可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-1(sFlt-1)濃度改變引起內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)能障礙可能也是子癇前期發(fā)病原因之一[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4]發(fā)現(xiàn)抑制TF表達(dá)可使sFlt-1及活性氧的釋放減少，從而逆轉(zhuǎn)胎盤血管生成障礙，恢復(fù)胎盤血流，阻斷氧化應(yīng)激。本研究觀察正常妊娠與子癇前期孕婦外周血中TF、TFPI、sFlt-1以及胎盤中TF的表達(dá)水平，現(xiàn)報(bào)告如下。

1材料與方法

1.1一般資料

選取2013年10月—2016年3月在常州市婦幼保健院住院剖宮產(chǎn)終止妊娠者84例，包括正常健康孕婦28例，子癇前期孕婦56例(其中重度28例，非重度28例)。3組年齡、體質(zhì)量、采血時(shí)孕周、孕次無顯著差異(P>0.05),見表1。子癇前期的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》。排除標(biāo)準(zhǔn):慢性高血壓、糖尿病及心、肝、腎、甲狀腺、血液系統(tǒng)，自身免疫等疾病的患者，以及使用纖溶藥物、肝素的婦女。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集、處理和保存:每位孕婦均在入院時(shí)抽取靜脈血2管各3 mL。一管用以檢測TF及TFPI，另一管用以檢測sFlt-1。具體方法:TF標(biāo)本采用3.8%枸櫞酸鈉抗凝，比例為9∶1。黃疸、脂血的標(biāo)本放棄，重度溶血的標(biāo)本重新采血。3 000 r/min×30 min離心分離血漿，置于-80 ℃凍存。sFlt-1標(biāo)本:靜脈血樣本待自凝，3 500 r/min×5 min離心分離血清，置-80 ℃凍存。剖宮產(chǎn)胎盤娩出后，立即剪取近臍帶附著處無鈣化部位約1 cm×1 cm×1 cm胎盤組織，用滅菌生理鹽水沖凈后置入4%中性多聚甲醛固定，常規(guī)脫水處理后，石蠟包埋并制成3 μm厚的連續(xù)切片。

表1　3組患者一般資料比較

與健康孕婦比較,**P<0.01。

1.2.2血漿 TF、TFPI及血清sFlt-1檢測:檢測方法均采用ELISA法測定，定量檢測采用F.A.M.E型酶標(biāo)儀(德國Hamilton Bonadua公司)。TF、TFPI試劑盒由上海晨易生物科技有限公司提供，最低可測范圍為1.0 pg/mL,批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為5.4%和7.6%。sFlt-1試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，最低可測范圍為100 ng/L,批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為4.6%和6.8%。

1.2.3免疫組化法測定:經(jīng)HE染色判斷切片質(zhì)量后，采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接(sP)法，在同一時(shí)間、同一條件下進(jìn)行免疫組化檢測。兔抗人TF多克隆抗體為上海鼎冀生物科技有限公司產(chǎn)品。染色步驟按SP試劑盒說明書進(jìn)行，水煮法修復(fù)抗原，一抗滴度為1∶50,PBS(磷酸緩沖鹽溶液)代替一抗作為陰性對照。顯微鏡下觀察切片中滋養(yǎng)細(xì)胞免疫染色情況，TF染色陽性反應(yīng)為細(xì)胞有棕黃色顆粒沉著。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)染色強(qiáng)度進(jìn)行分級:0級為細(xì)胞內(nèi)無染色或染色不清或呈均勻一致淡黃色，與背景一致；1級為膜或漿內(nèi)可見少量淡黃色顆粒，明顯高于背景；2級為膜或漿內(nèi)可見較多深棕色顆粒；3級為膜或漿內(nèi)可見大量深棕色或褐色顆粒。同時(shí)，根據(jù)染色陽性細(xì)胞百分率進(jìn)行分級:0級為無陽性細(xì)胞；l級為陽性細(xì)胞百分率<25%；2級為陽性細(xì)胞百分率在25～50%；3級為陽性細(xì)胞百分率>50%。以上兩項(xiàng)分級數(shù)相加:得分0～1分為“-”，2分為“+”，3～4分為“2+”，5～6分為“3+”。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Empower Stats(基于R軟件)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)Q1-Q3)描述；兩組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型采用t檢驗(yàn)或Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析或Kruskal Wallis秩和檢驗(yàn)。指標(biāo)間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1外周血指標(biāo)比較

健康孕婦、非重度子癇前期、重度子癇前期患者血漿TF(P=0.002)、血清sFlt-1(P<0.001)水平有顯著差異，且隨病變程度的增加而逐漸升高。血漿TFPI水平在3組間無顯著差異，但3組TF/TFPI比值有顯著差異(P=0.002)。非重度子癇前期組的血漿TF/TFPI比值、血清sFlt-1水平均顯著高于健康孕婦組。重度子癇前期組的血漿TF水平、TF/TFPI比值以及血清sFlt-1水平均顯著高于健康孕婦組。重度子癇前期組血清sFlt-1水平顯著高于非重度子癇前期組(P<0.05)。胎盤免疫組化結(jié)果見圖1，子癇前期胎盤組織中TF定位與健康晚孕組相同，主要分布于胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞胞膜，陽性染色均呈棕色、褐色。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)染色強(qiáng)度以及染色陽性細(xì)胞百分率分別進(jìn)行分級并相加后評分,3組胎盤TF表達(dá)水平有顯著差異(P<0.001),且隨病變程度的增加逐漸升高。非重度、重度子癇前期組胎盤TF表達(dá)均顯著高于健康組。見表2。

表2　3組孕婦外周血TF、TFPI、sFlt-1含量及胎盤TF免疫組化評分比較

與健康孕婦組比較,**P<0.01; 與非重度PE組比較,#P<0.05。

A.健康孕婦;B.子癇前期(非重度);C.重度子癇前期圖1 在各組中滋養(yǎng)葉細(xì)胞TF表達(dá)情況 (IHC×400倍,SP法)

2.2外周血血漿TF、TFPI水平、TF/TFPI比值及胎盤TF水平與血清sFlt-1水平的關(guān)系

在健康孕婦組中，血漿TF、TFPI水平、TF/TFPI比值及胎盤TF水平與血清sFlt-1水平均無相關(guān)性。在非重度子癇前期組中，血漿TF、TF/TFPI比值與血清sFlt-1水平呈正相關(guān)。在重度子癇前期組，血漿TF、TFPI、TF/TFPI比值與血清sFlt-1水平呈正相關(guān)，其相關(guān)性依次遞減。見表3。

以28例健康孕婦組TF水平為基礎(chǔ)，計(jì)算TF的95%參考值范圍(88～165.90 pg/mL)后，將子癇前期孕婦(n=56)分為2組(TF≤165.90 pg/mL組29例,TF>165.90 pg/mL組27例)，進(jìn)一步分析各指標(biāo)與血清sFlt-1水平的關(guān)系。在TF>165.90 pg/mL組中，血漿、胎盤TF評分、血 漿TFPI分別與血清sFlt-1水平呈正相關(guān)。TF≤165.90 pg/mL組中,4種指標(biāo)與血清sFlt-1水平無顯著相關(guān)性。見表4。

表3　外周血血漿TF、TFPI、TF/TFPI比值及胎盤TF水平與血清sFlt-1水平的相關(guān)性

表4　TF≤165.90 pg/mL組與TF>165.90 pg/mL組外周血TF、TFPI、TF/TFPI比值及胎盤TF表達(dá)與血清sFlt-1水平的相關(guān)性

3討論

子癇前期發(fā)病機(jī)制目前尚未明確?！皟呻A段學(xué)說”[1]提示，滋養(yǎng)細(xì)胞血管入侵子宮內(nèi)膜不充分，導(dǎo)致胎盤缺氧。胎盤組織形成多數(shù)微血栓，向母體血管釋放合體滋養(yǎng)細(xì)胞碎片和血管介質(zhì)。胎盤缺氧誘發(fā)的循環(huán)因子的釋放屬于系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的一部分，后者導(dǎo)致血管反應(yīng)性的改變，并引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷。廣泛的內(nèi)皮功能異常引起子癇前期的臨床癥狀，其中包括凝血病、各種因微血管血栓引起的器官損傷。TF及其所屬的凝血系統(tǒng)參與上述過程，并與炎癥[5]、內(nèi)皮損傷[6-7]等其他因素互相作用，最終導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。研究[2]顯示，子癇前期婦女中，高凝狀態(tài)變化往往在臨床癥狀出現(xiàn)前已經(jīng)存在。因此，研究TF與子癇前期的發(fā)病關(guān)系，首先是研究其凝血功能。

TF的經(jīng)典作用是激活凝血級聯(lián)。在現(xiàn)代凝血過程概念中，體內(nèi)凝血過程幾乎都是由外在途徑啟動(dòng)(TF/FⅦa復(fù)合物)。作為TF-FⅦa復(fù)合物的唯一生理抑制劑，通常將TFPI與TF一起進(jìn)行研究。關(guān)于子癇前期血漿TF及其主要抑制劑TFPI的作用的研究結(jié)果并不一致。根據(jù)不同的研究，子癇前期血漿TF水平的升高[8]或者不變[9-10]均有報(bào)道。這些互相沖突的數(shù)據(jù)可能因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)和方法不同，但也可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]或者種族差異性[11]有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)，健康孕婦、非重度子癇前期、重度子癇前期患者血漿TF水平有顯著差異，且隨病變程度的增加逐漸升高。2組子癇前期患者TF水平均顯著高于健康孕婦。血漿TFPI在3組間無顯著差異，但是3組間TF/TFPI有顯著差異，隨程度的增加亦逐漸升高。由于TFPI和TF相互作用可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)的血栓形成，故而與單一指標(biāo)相比，TF/TFPI比值更能反映二者對于凝血功能的影響效果。本研究結(jié)果也提示，隨子癇前期嚴(yán)重程度的遞增，高凝狀態(tài)亦不斷增強(qiáng)。

近來的研究[12]證實(shí)，子癇前期患者，特別是重度子癇前期，胎盤中TF的濃度和mRNA的表達(dá)較正常妊娠婦女均升高。與之相反，子癇前期患者胎盤中總TFPI濃度和mRNA的表達(dá)低于正常妊娠婦女。這也提示孕婦體內(nèi)TF/TFPI的失衡狀態(tài)可能是造成子癇前期發(fā)生的原因。本研究觀察到胎盤中TF的表達(dá)在3組間有顯著差異，隨病變程度的增加亦逐漸升高。這也與血漿中TF的水平變化相一致。本研究通過ELISA方法檢測的血漿TF是指循環(huán)中微顆粒( MP) 上的TF。MP是一類膜性小囊泡，經(jīng)過細(xì)胞表面的各種化學(xué)或物理刺激，細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸( PS)外翻，微顆粒脫落。主要來源于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞[13-15]以及妊娠合體滋養(yǎng)細(xì)胞(合體滋養(yǎng)細(xì)胞微絨毛膜STBM)。血漿與胎盤TF的水平變化呈一致性表現(xiàn)，提示子癇前期患者血漿中的TF可能主要來源于胎盤。

Flt-1(又名VEGFR-1)即血管內(nèi)皮生長因子受體-1,對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF-A)有高度親和性，后者對于胎盤血管發(fā)育、增生，內(nèi)皮細(xì)胞的存活，血管通透性以及內(nèi)皮窗孔等至關(guān)重要。sFlt-1是FLt-1的變體。缺氧時(shí),FLt-1基因選擇性剪接后形成sFlt-1的mRNA,合成sFlt-1并分泌進(jìn)入母體血液循環(huán)，與VEGF及PLGF連接，降低其生物學(xué)作用，進(jìn)而引起高血壓、蛋白尿等子癇前期經(jīng)典癥狀。同樣，在人類子癇前期的發(fā)病機(jī)制中，sFlt-1作為血管內(nèi)皮缺氧的結(jié)果，也作為消耗VEGF及PLGF導(dǎo)致子癇前期臨床表現(xiàn)的原因。作為可以預(yù)測子癇前期的指標(biāo),sFlt-1升高者，子癇前期的發(fā)病率升高5～6倍[16-17]。本研究證實(shí)血清sFlt-1水平在3組間有顯著差異，其水平隨子癇前期嚴(yán)重程度的遞增逐漸升高。

有研究[18-19]顯示，子癇前期孕婦血清及臍血中C5a升高。盡管免疫失調(diào)以及補(bǔ)體激活(C5a)的觸發(fā)因素尚不明確，但是TF在該模型中對于胎盤及胎兒損傷是必要的。子癇前期與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及FGR在發(fā)病機(jī)制上有相似之處，例如都存在內(nèi)皮損傷，血栓癥-炎癥-血栓癥惡性循環(huán)，血漿和(或)胎盤TF、sFlt-1升高等。實(shí)驗(yàn)提示sFlt-1能誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞上TF的表達(dá)，但應(yīng)用TF單抗所產(chǎn)生的減少sFlt-1并出現(xiàn)最終的逆轉(zhuǎn)效果提示，TF與sFlt-1表達(dá)之間的影響關(guān)系至少是雙向的，TF可能位于sFlt-1蛋白表達(dá)信號傳遞通路的上游。本研究中發(fā)現(xiàn)，在人類子癇前期患者中，外周血中TF與sFlt-1水平存在正相關(guān)，這在重度與非重度患者中均得到證實(shí)。而基于TF參考值范圍將子癇前期患者分組后，在TF高于參考值上限組中得到了進(jìn)一步證實(shí)，并且胎盤與血漿中的TF均與血清sFlt-1水平存在正相關(guān)。這可能與TF的非凝血功能有關(guān)。作為一種跨膜糖蛋白，TF的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能(與FⅦa結(jié)合后)，引起一系列非凝血細(xì)胞生物過程，例如合成細(xì)胞因子、黏附分子和生長因子[20-21]。但調(diào)控sFlt-1表達(dá)的機(jī)制尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，在重度與非重度組中,TF/TFPI比值與血清sFlt-1水平變化呈正相關(guān)；在重新分組后,TF高于參考值上限組中，血漿TFPI與血清sFlt-1水平變化呈正相關(guān)。這也意味TF凝血與非凝血功能在子癇前期發(fā)病中同時(shí)發(fā)揮作用。

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收稿日期:2016-04-17

中圖分類號:R 714.24

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)15-071-05

DOI:10.7619/jcmp.201615020

Correlation between tissue factor，tissue factor pathway inhibitor and sFlt-1 in patients with preeclampsia

CAI Yifei1,SUN Lizhou2

(1.Department of Gynecology and Obstetrics,Changzhou Maternal and Child Health Care Hospital,Changzhou,Jiangsu,213003; 2.Department of Gynecology and Obstetrics, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu,210036)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the correlation between tissue factor(TF),tissue factor pathway inhibitor(TFPI)and soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) in the patients with preeclampsia.MethodsThe plasma levels of TF and TFPI and the serum level of sFlt-1 were detected by ELISA method in normal pregnant women,non-severe preeclampsia pregnant women and severe preeclampsia pregnant women.The expression of placental TF antigen was detected by immuno histochemistry in three groups.ResultsThe plasma and placental TF,serum sFlt-1 levels had significantly differences in the three groups,and increased gradually with the increase of the degree of the lesions.There was a significant difference in TF/TFPI ratio among the three groups,and gradually increased with the increase of the degree of pathological changes.Compared with the non severe PE group,the serum sFlt-1 level was significantly higher in the severe PE group (P<0.05).In preeclampsia patients,plasma TF,TF/TFPI ratio were positively correlated with serum sFlt-1 level.There was no correlation between the expression of TF in placenta and the serum level of sFlt-1 among the three groups.In the group with TF>165.9 pg/mL,plasma,placental TF,plasma TFPI were positively correlated with serum sFlt-1 level.ConclusionThere is a positive correlation between plasma TF,TF/TFPI ratio and serum sFlt-1 level in patients with preeclampsia.

KEYWORDS:tissue factor; tissue factor pathway inhibitor; soluble vascular endothelial growth factor receptor 1; preeclampsia