王金民

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不同時(shí)期應(yīng)用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期抗病毒效應(yīng)的療效對(duì)比

王金民

（河北省隆化縣醫(yī)院， 河北 隆化 068150）

【摘 要】目的：對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者不同治療時(shí)期應(yīng)用拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療臨床效果比較。方法：選取HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者40例，所有患者皆達(dá)到肝硬化失代償期，根據(jù)兩種抗病毒藥物聯(lián)合時(shí)間不同而分為觀察組及對(duì)照組。LAM初始聯(lián)合ADV治療方式的為觀察組，而LAM變異后聯(lián)合ADV的為對(duì)照組。兩組患者療程皆為48周。分別對(duì)兩組患者進(jìn)行肝功能及腎功能檢查以及血清HBV DNA定量測(cè)定，檢查時(shí)間分別為用藥基線時(shí)間以及治療后第4、12、24、48周，并對(duì)所有患者檢查治療情況進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分。結(jié)果：在治療4、12、24與48周時(shí)無(wú)論是觀察組與對(duì)照組ALT以及TBil都要好于基線時(shí)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)過(guò)抗病毒治療48周后，觀察組和對(duì)照組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為90%（18/20）與40%（8/20），HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率分別為60%（12/20）與20%（4/20），統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示觀察組患者所進(jìn)行的為初始聯(lián)合藥物治療，在48周時(shí)進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分較變異后聯(lián)合組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者在治療初始階段應(yīng)用ADV聯(lián)合LAM治療較變異后聯(lián)合治療無(wú)論在抗病毒方面還是在臨床狀況改善方面都具有優(yōu)勢(shì)。

【關(guān)鍵詞】肝硬化； 乙型肝炎； 抗病毒藥； 拉米夫定； 阿德福韋酯

筆者對(duì)乙型肝炎肝硬化失代償期患者在不同治療時(shí)期應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒療效進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如下：

1　資料與方法

1.1 一般資料：研究對(duì)象為2013年1月至2015年1 月40例被確診的乙型肝炎患者，所有患者皆達(dá)到肝硬化失代償期，其中男性22例，女性18例，最小年齡35歲，最大年齡65歲，平均42.1歲?；颊甙凑蘸?jiǎn)單隨機(jī)分組方法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組20例，男性12例，女性8例，年齡35～63歲，平均年齡44.3歲，對(duì)照組20例，男性11例，女性9例，年齡36～65歲，平均年齡45.2歲。兩組患者性別、體重指數(shù)、基線HBV DNA水平、年齡、BUN、Cr水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者對(duì)實(shí)驗(yàn)全部知情并簽署知情同意書(shū)，我院倫理委員會(huì)對(duì)該試驗(yàn)已經(jīng)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：所有病例HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，Child-Pugh分級(jí)B級(jí)（平均8.4分）16例，C級(jí)（平均11.1分）14例。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：①達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者簽署了知情同意書(shū)；③經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；④自主參與課題探究，服從醫(yī)生叮囑，可隨時(shí)尋訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌；②腹部手術(shù)史；③入組前四周接受過(guò)藥物治療者；④自發(fā)性腹膜炎或肝性腦病史；⑤有食管胃底靜脈破裂出血者；⑥心、肺、腎等重要臟器出現(xiàn)器質(zhì)性病變者；⑦進(jìn)行過(guò)任何抗病毒治療。

1.5 方法：所有患者在支持對(duì)癥治療方面相同，并符合該疾病常規(guī)治療。LAM及ADV均選用的為葛蘭素史克制藥有限公司所生產(chǎn)產(chǎn)品。在治療開(kāi)始時(shí)觀察組就已經(jīng)應(yīng)用LAM，每天達(dá)到100mg，2周之內(nèi)需要加用ADV，每天10mg，總療程可達(dá)48周。對(duì)照組開(kāi)始治療時(shí)同樣單用LAM，每天同為100mg，當(dāng)基因檢查發(fā)現(xiàn)YMDD變異時(shí)加用ADV，用量也為每天10mg，總療程與觀察組相同為48周。

1.6 觀察指標(biāo)：進(jìn)行肝功能及腎功能檢測(cè)，并對(duì)血清HBV DNA進(jìn)行定量測(cè)定，首先于基線時(shí)測(cè)定1次，治療后于4、12、24、48周再次進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分。HBV基因變異是在24及48周時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，乙型肝炎五項(xiàng)是在治療48周時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。肝腎功能測(cè)定應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行，HBV標(biāo)志物測(cè)定采用微粒子酶免疫分析技術(shù)，血清HBVDNA水平檢測(cè)應(yīng)用的為熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用Fisher's精確概率法，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 治療4、12、24、48周時(shí)對(duì)兩組肝硬化失代償期患者進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)并進(jìn)行對(duì)比。血清HBV DNA陰性的患者在治療4、12周后兩組內(nèi)皆未出現(xiàn)。治療24周后初始聯(lián)合組患者中有8例出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，占總數(shù)的40%，而在對(duì)照組中有4例患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，占總數(shù)的20%，對(duì)二者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療48周后，有18例初始聯(lián)合組患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，占總數(shù)的90%，發(fā)生HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換的患者本組中共12例，占總數(shù)的60%。而有8例變異后聯(lián)合組患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，占總數(shù)的40%，發(fā)生HBeAg/ 抗-HBe血清轉(zhuǎn)換的變異后聯(lián)合組患者共4例，占總數(shù)的20%，結(jié)果為P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1　兩組乙型肝炎肝硬化失代償期患者24和48周后HBV DNA轉(zhuǎn)陰和HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換n（%）

2.2 兩組乙型肝炎肝硬化失代償期患者治療前后對(duì)其HBV DNA水平及改善肝功能情況進(jìn)行對(duì)比，比較二組的Child-Pugh評(píng)分，HBV DNA水平、Child-Pugh評(píng)分以及肝功能的情況二組患者在治療4、12、24、48周后都出現(xiàn)改善的情況，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各項(xiàng)指標(biāo)二組患者之間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后HBV DNA水平肝功能改善及Child-Pugh評(píng)分的比較

2.3 不良反應(yīng)：治療期間兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥的情況。初始聯(lián)合組在治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心癥狀患者共1例，輕微腹瀉患者共2例，尿素氮增高患者共2例；對(duì)照組中出現(xiàn)上消化道出血患者共1例，輕微腹瀉患者共1例，尿素氮增高患者共2例；所有患者經(jīng)對(duì)癥處理后均已好轉(zhuǎn)。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為25%，對(duì)照組為20%，兩組不良反應(yīng)情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)，χ2=11.68，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討 論

乙型肝炎患者有一部分雖然處于肝硬化失代償期，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)仍處于HBV持續(xù)復(fù)制狀態(tài)，為延緩病情發(fā)展多采用常規(guī)保肝治療聯(lián)合抗病毒治療，這種方法對(duì)于延長(zhǎng)患者生命更有益處。對(duì)于此類(lèi)患者積極抗病毒治療十分必要。對(duì)乙肝肝硬化失代償期患者，有研究顯示進(jìn)行LAM抗病毒治療有可能會(huì)取得較好的療效［2］，但該藥物治療有可能在治療6～9個(gè)月后發(fā)生YMDD基因變異，耐藥率會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而有所增加，使得臨床應(yīng)用LAM會(huì)受到一定限制。LAM出現(xiàn)耐藥后肝炎活動(dòng)將會(huì)明顯活躍，肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯增加［3］。抑制HBV ADV需要一定起效時(shí)間，一般為2～3個(gè)月，對(duì)于變異病毒株等抑制作用明顯，對(duì)于HBV DNA水平持續(xù)降低會(huì)有幫助，此時(shí)病毒變異率明顯下降［4］。上述兩種抗病毒藥物可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，聯(lián)合使用對(duì)于HBVDNA復(fù)制快速持續(xù)抑制十分有益，病毒耐藥率同時(shí)也會(huì)明顯減少，并減少不良反應(yīng)。目前研究主要集中在應(yīng)用LAM后出現(xiàn)病毒變異，此時(shí)聯(lián)合應(yīng)用ADV［5］。對(duì)于二藥于治療初始階段進(jìn)行聯(lián)合的報(bào)道缺如。

本研究主要比較乙型肝炎肝硬化失代償期患者不同治療時(shí)期聯(lián)合抗病毒藥物治療前后各指標(biāo)情況。結(jié)果顯示HBV DNA轉(zhuǎn)陰率在觀察組治療48周后高于對(duì)照組；治療48周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率上初始聯(lián)合組也優(yōu)于對(duì)照組。故二種藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療早期效果優(yōu)于變異后。

治療后兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，故抗病毒治療的必要性也顯現(xiàn)出來(lái)。Child-Pugh評(píng)分在初始聯(lián)合組治療48周后較變異后聯(lián)合組降低，提示觀察組用藥改善肝功能情況優(yōu)于對(duì)照組。血清Cr水平方面兩組患者治療后皆好轉(zhuǎn)，且觀察組下降更明顯。故早期聯(lián)合用藥對(duì)腎臟無(wú)損害。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示治療初期聯(lián)合用藥各方面皆強(qiáng)于變異后聯(lián)合用藥。治療結(jié)束后兩組均未出現(xiàn)HBV基因變異。在改善乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床狀況及抗病毒方面ADV在治療初始階段聯(lián)合LAM治療明顯優(yōu)于在變異后聯(lián)合治療。

【參考文獻(xiàn)】

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【文章編號(hào)】1006-6233（2016）07-1174-04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.048