王娟娟 賈蕾

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血清基質(zhì)金屬蛋白酶-10水平與中老年頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)性分析

王娟娟 賈蕾

目的 探討中老年頸動(dòng)脈狹窄患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-10(MMP-10)的變化情況及其與主要危險(xiǎn)因素、伴隨癥狀、狹窄程度、狹窄部位和斑塊性質(zhì)之間的關(guān)系。方法 選擇2014年3月～2016年2月在本院治療的106例老年頸動(dòng)脈狹窄患者作為病例組，隨機(jī)選擇同期在本院體檢的80例無頸動(dòng)脈狹窄的老年健康體檢者作為對(duì)照組；收集所有研究對(duì)象頸動(dòng)脈超聲檢查及其他臨床資料，并采集血清檢測患者血清MMP-10水平。結(jié)果 病例組患者血清MMP-10水平顯著高于對(duì)照組(p<0.01)。按照危險(xiǎn)因素分組后發(fā)現(xiàn)吸煙組血清MMP-10水平高于非吸煙組(p<0.05)；糖尿病組MMP-10水平高于無糖尿病組(p<0.05)。病例組患者分組后發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組(p<0.05)；雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側(cè)組(p<0.01)；不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組(p<0.05)，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度升高而增加(p<0.01)。結(jié)論 中老年頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平高于對(duì)照組，吸煙和糖尿病可增加血清MMP-10水平；對(duì)于合并腦缺血癥狀、雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄、不穩(wěn)定性斑塊及重度狹窄中老年患者M(jìn)MP-10血清水平升高。

頸動(dòng)脈狹窄 基質(zhì)金屬蛋白酶-10 危險(xiǎn)因素

頸動(dòng)脈狹窄是缺血性腦卒中發(fā)生的重要發(fā)病機(jī)制，而動(dòng)脈粥樣硬化是頸動(dòng)脈狹窄最主要的病因[1～2]。有研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂過程中具有重要作用，MMP-2和MMP-9是目前研究較多的兩種[3～4]。MMP-10在既往研究中被認(rèn)為與多種腫瘤的轉(zhuǎn)移和盆底肌脫垂密切相關(guān)，近年來有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10還具有激活MMP-7，MMP-9等多種MMPs的作用，對(duì)于MMPs發(fā)揮功能具有重要意義。目前，有研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊組織中MMP-10的含量遠(yuǎn)高于正常動(dòng)脈組織，提示MMP-10可能參與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[5]。但目前關(guān)于外周血MMP-10水平與頸動(dòng)脈粥樣斑塊之間相關(guān)性的研究鮮有報(bào)道。因此，本研究通過比較頸動(dòng)脈狹窄患者和體檢健康者血清MMP-10水平，并按照是否有腦缺血癥狀及不同狹窄程度，不同斑塊性質(zhì)分為不同亞組，觀察MMP-10血清水平的變化，探討血清MMP-10水平與中老年頸動(dòng)脈狹窄患者的相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 通過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，連續(xù)性選擇2014年3月～2016年2月本科治療的106例中老年頸動(dòng)脈狹窄患者作為病例組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～80歲；②經(jīng)頸動(dòng)脈多普勒超聲檢測證實(shí)至少存在1側(cè)頸動(dòng)脈狹窄；③意識(shí)清楚。隨機(jī)選擇同期在本院體檢的80例體檢健康者作為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～80歲；②經(jīng)頸動(dòng)脈多普勒超聲檢測雙側(cè)頸動(dòng)脈均無粥樣硬化斑塊；③意識(shí)清楚。病例組和對(duì)照組存在以下情況時(shí)排除研究，排除標(biāo)準(zhǔn)：①確證為非動(dòng)脈粥樣硬化原因?qū)е碌念i動(dòng)脈狹窄，包括動(dòng)脈炎、頸動(dòng)脈夾層及纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良等；②嚴(yán)重肝、膽、腎器質(zhì)性病變或功能障礙，或其他系統(tǒng)存在嚴(yán)重功能障礙的患者；③惡性腫瘤患者；④合并顱內(nèi)或全身感染；⑤妊娠期女性；⑥精神病、有意識(shí)障礙。所有病例組和對(duì)照組成員均充分知情同意。

1.2 頸部血管超聲檢查 超聲檢測人員經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，記錄所有入組人員血管狹窄部位、狹窄率及斑塊回聲強(qiáng)度。狹窄程度分級(jí)：輕度狹窄(<50%)、中度狹窄(50%～69% )、重度狹窄(70%～99%)及閉塞。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在超聲下分為高回聲、中等回聲、低回聲和混合回聲，本研究將高回聲和中等回聲斑塊定義為穩(wěn)定性斑塊，將低回聲和混合回聲的斑塊定義為不穩(wěn)定性斑塊。

1.3 血清MMP-10檢測 所有入組人員在禁食8～12 h后清晨空腹抽取靜脈血6 mL，其中3 mL做相關(guān)常規(guī)化驗(yàn)，余3 mL離心處理后取上清采用ELISA法測定血清MMP-10水平。

1.4 其它臨床指標(biāo) 本研究收集的臨床資料還包括患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病、高脂血癥和糖尿病患病情況。高血壓病定義為不同時(shí)間2次收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或既往已診斷高血壓病，并正服用降血壓藥物者。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、或既往已診斷糖尿病，現(xiàn)仍服用降糖藥或注射胰島素者。

1.5 分組 本研究首先比較頸動(dòng)脈狹窄病例組患者與對(duì)照組各臨床參數(shù)和化驗(yàn)指標(biāo)水平的差異。再將所有入組人員按照危險(xiǎn)因素進(jìn)行分組，研究各危險(xiǎn)因素對(duì)MMP-10血清水平的影響。最后，將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀及不同狹窄程度和斑塊性質(zhì)分組，比較各亞組血清MMP-10水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1 2組基本臨床特征和血清MMP-10水平比較 本研究病例組共納入106例中老年頸動(dòng)脈狹窄患者，對(duì)照組納入80例體檢健康者。2組患者基本臨床資料見表1，2組患者在年齡、性別、高血壓病和血脂異常患病率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均>0.05)。在吸煙率和糖尿病患病率方面，2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p均<0.05)。采用t檢驗(yàn)比較2組血清MMP-10水平，病例組顯著高于對(duì)照組(p<0.01)。進(jìn)一步按照是否吸煙及是否合并糖尿病分層，每層中均有病例組血清MMP-10水平高于對(duì)照組(p均<0.05)(表2)。

表1 2組基本臨床特征和血清MMP-10水平比較

表2 血清MMP-10水平按照吸煙和糖尿病分層比較

2.2 血清MMP-10水平與主要危險(xiǎn)因素的關(guān)系 將所有入組人員按照危險(xiǎn)因素進(jìn)行分組，采用t檢驗(yàn)比較各亞組MMP-10血清水平，吸煙亞組血清MMP-10水平顯著高于非吸煙亞組(p=0.039)，糖尿病患者血清MMP-10水平顯著高于非糖尿病組(p=0.006)。其余按年齡、性別、有無高血壓病和血脂異常分組后各亞組血清MMP-10水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)(表3)。

表3 各危險(xiǎn)因素亞組血清MMP-10水平的變化

2.3 病例組各亞組血清MMP-10水平的比較 將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀、狹窄部位、狹窄程度及斑塊性質(zhì)分為不同亞組，比較各亞組MMP-10血清水平，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組(p=0.023)，雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側(cè)組(p=0.007)，不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組(p=0.016)，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度加重而升高(p=0.001)。

表4 病例組各亞組血清MMP-10水平的比較

3 討 論

MMPs是體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要蛋白酶家族，主要由成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以酶原形式分泌，激活后可降解膠原蛋白、彈性蛋白和粘連蛋白等，并能夠特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)和斑塊肩部的纖維帽，MMPs的表達(dá)增加、活性增強(qiáng)可使粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性降低，甚至直接導(dǎo)致斑塊破裂[6-9]。目前發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)的主要包括MMP-1，MMP-2和MMP-9，其中與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系最為密切的是MMP-9。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MMP-9水平與動(dòng)脈粥樣硬化、心律失常、腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移過程等密切相關(guān)[10]。Alvarez等[11]對(duì)頸動(dòng)脈管腔狹窄>70%行頸動(dòng)脈斑塊剝脫術(shù)的患者行血清MMP-9水平檢測，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組及有臨床癥狀組明顯增高，提示MMP-9是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

但MMP-9等諸多MMPs是以未激活形式分泌，分泌后必須在其他因子作用下激活后才能發(fā)揮相應(yīng)功能[11]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10具有激活MMP-9等其他MMPs前體的作用，因此被認(rèn)為可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂具有密切關(guān)系[12～13]。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織中MMP-10水平顯著高于正常動(dòng)脈組織，不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊患者血清MMP-10水平高于穩(wěn)定性斑塊患者[5];還有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10基因rs17435959多態(tài)性可能與頸動(dòng)脈易損斑塊發(fā)生有關(guān)[14]。進(jìn)一步證實(shí)MMP-10在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及穩(wěn)定性中的作用。

本研究比較中老年頸動(dòng)脈狹窄患者與體檢健康者基本臨床特征和血清MMP-10水平，發(fā)現(xiàn)2組患者在年齡、性別、高血壓病和血脂異?；疾÷实确矫娌町悷o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在吸煙率和糖尿病患病率方面2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，病例組血清MMP-10水平顯著高于對(duì)照組。為排除2組患者在吸煙和糖尿病患病率存在差異對(duì)血清MMP-10水平造成的干擾，本研究進(jìn)一步按照是否吸煙及是否合并糖尿病將兩組患者分層比較，結(jié)果顯示各層病例組血清MMP-10水平均高于對(duì)照組。因此，本研究認(rèn)為中老年頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平升高。

本研究還按照有無危險(xiǎn)因素將所有入組人員進(jìn)行分組，探討血清MMP-10水平與動(dòng)脈粥樣硬化主要危險(xiǎn)因素的關(guān)系，結(jié)果顯示吸煙亞組MMP-10血清水平較非吸煙亞組增高，糖尿病組血清MMP-10水平較非糖尿病組增高。MMP-10與年齡、性別、高血壓病及血脂異常之間未見明顯相關(guān)性。提示對(duì)于吸煙和糖尿病患者更容易出現(xiàn)血清MMP-10水平增高，吸煙和糖尿病作為粥樣硬化斑塊形成的重要危險(xiǎn)因素，直接或間接升高M(jìn)MP-10水平可能是其作用機(jī)制之一，這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，本研究還將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀、狹窄部位、狹窄程度及斑塊性質(zhì)分為不同亞組，比較各亞組MMP-10血清水平，結(jié)果顯示癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組，雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側(cè)組，不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度加重而升高。這進(jìn)一步證實(shí)了血清MMP-10水平對(duì)中老年頸動(dòng)脈狹窄患者粥樣硬化斑塊形成和破裂具有重要作用。

最后，需要指出的是限于本院條件，本研究關(guān)于狹窄程度及斑塊性質(zhì)的判斷主要采用二維超聲進(jìn)行評(píng)估，與目前檢查頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)頸動(dòng)脈造影相比，存在一定誤差，可能對(duì)研究結(jié)果造成影響，期待更準(zhǔn)確評(píng)估方法的研究證實(shí)。

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(2016-06-06收稿)

Correlation between serum matrix metalloproteinase-10 levels and the aged with carotid artery stenosis

WangJuanjuan,JiaLei.

DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofYan’anUniversity,Yan’an716000

Objective To investigate the serum matrix metalloproteinase-10 levels (MMP-10) in the aged patients with carotid artery stenosis,evaluate the association between serum MMP-10 levels and main risk factors,accompany symptoms,degree of stenosis,narrow position and the nature of the plaque.Methods 16 elder patients with carotid artery stenosis admitted in our hospital from March 2014 to February 2016 were recruited as the patient group, and 80 healthy patients as the control group at the same time.Collect the carotid ultrasound examination results and other clinical data and detect serum MMP - 10 levels for statistical analysis.Results Patients with carotid artery stenosis had higher serum MMP-10 levels compared with control group(p<0.01).After grouped by risk factors, the MMP - 10 levels in the smoking group were higher than the non-smoking group(p<0.05);the diabetes group were higher than the non-diabetes group(p<0.05).After grouped by accompany symptoms, degree of stenosis, narrow position and the nature of the plaque, the MMP - 10 levels in patients with symptomatic carotid artery stenosis were higher than the non-symptomatic group(p<0.05);the bilateral carotid artery stenosis group were higher than the unilateral group(p<0.01);the unstable carotid atheromatous plaque group were higer than the stable group(p<0.05). And the serum MMP - 10 levels increased as the stenosis degree(p<0.01).Conclusion The aged with carotid artery stenosis have higher serum MMP-10 levels compared to the control group. Smoking and diabetes contribute to increasing the serum MMP-10 levels. For elder patients with stenosis, the serum MMP - 10 levels also increase when complicated by cerebral ischemia symptoms, bilateral carotid stenosis, unstable plaques and severe stenosis.

Carotid artery stenosis Matrix metalloproteinase-10 Risk factors

716000 陜西省延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R741

A

1007-0478(2016)06-0416-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.008