西安市西電集團(tuán)醫(yī)院 (西安 710077)　張卓紅

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吸入激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

西安市西電集團(tuán)醫(yī)院 (西安 710077)張卓紅

摘要目的：研究吸入糖皮質(zhì)激素對哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。 方法: 選擇哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者46例，隨機(jī)分為治療組和對照組各23例。對照組給予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上吸入糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松氣霧吸入劑)。比較兩組患者治療前、后的血清氣道重塑指標(biāo)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(ITM)、阻力指數(shù)(RI)、血流速度，同時(shí)檢測分析血清中一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(Sicam-1)的水平。結(jié)果：治療組患者的氣道重塑狀態(tài)有效改善；治療組的頸動脈IMT、血流速度和RI、NO、ET-1和sicam-1的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。 結(jié)論：吸入糖皮質(zhì)激素延緩哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者氣道重塑狀態(tài)，有效改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，且減少心血管疾病的發(fā)生。

主題詞糖皮質(zhì)激素內(nèi)皮細(xì)胞氣道重塑

哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)同時(shí)具有與哮喘相關(guān)的特征和與慢阻肺相關(guān)的臨床特征，包括持續(xù)性氣流受限[1]，通常發(fā)病年齡在40歲以后，伴有不同程度的呼吸困難、喘息、慢性咳嗽，為陣發(fā)性干咳，急性感染時(shí)有白色粘液痰，治療后在一定程度上明顯減輕，通常會進(jìn)展，且治療需求高，急性加重次數(shù)比慢阻肺更為多見，痰中可見嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。伴隨人口老齡化、大氣污染加劇，吸煙等不良生活習(xí)慣滋長，患病率及病死率呈逐年上升趨勢[2]。氣道重塑情況在該病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[3]。研究顯示，ACOS患者常合并心血管疾病，吸入糖皮質(zhì)激素可以減少ACOS患者的心血管事件。血管壁的主要細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞，其功能包括血管生物學(xué)等各個(gè)方面。研究證實(shí)，吸入糖皮質(zhì)激素作用于氣道炎癥形成過程中的諸多環(huán)節(jié)，如抑制嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在氣道的聚集、抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2腎上腺素受體的反應(yīng)性等，有效抑制氣道炎癥并且改善氣道重塑，減少心血管疾病的發(fā)生。

資料與方法

1一般資料選取2014年1～12月我院呼吸內(nèi)科收治的ACOS患者46例，其中男性26例，女性20例，年齡為45～70歲，平均年齡58±1.9歲。輕度15例，中度18例，重度13例。均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會《哮喘慢阻肺重疊綜合征診治指南》中ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的呼吸困難、喘息、慢性咳嗽；②曾有手術(shù)史(尤其胸部疾病手術(shù)史者)；③全身使用糖皮質(zhì)激素(6周內(nèi))；④均無嚴(yán)重心肺功能不全、凝血障礙、肝功能損害及腎功能衰竭。

2治療方法患者入院后行全身體格檢查，評估患者精神狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、全身皮膚粘膜、四肢肌力、肺功能等。對照組給予西醫(yī)綜合治療，包括鼻導(dǎo)管吸氧、使用抗菌藥物、解痙平喘、止咳化痰、改善微循環(huán)等處理。治療組在上述治療基礎(chǔ)上，加用丙酸氟替卡松氣霧吸入劑(國藥準(zhǔn)字號H20010389)250μg吸入，2次/d，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月。分別觀察兩組治療前后5d、10d的血清氣道重塑指標(biāo)及治療前后6個(gè)月頸動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能測定指標(biāo)。檢測采用全自動生化儀(日立公司)，NO試劑盒由研域(上海)化學(xué)試劑有限公司，ET-1 ELISA試劑盒及Sicam-1 ELISA試劑盒由上海西塘生物科技有限公司，酶標(biāo)儀則由Thermo公司提供。

3觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療前1d與治療后5d、10d氣道重塑指標(biāo)，包括b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1。使用多普勒超聲顯像儀(SONOS 5500型)檢測，囑患者仰臥位，頭轉(zhuǎn)向左側(cè)，右上肢外展45度，采用7.5MHz線陣探頭，調(diào)整探測深度至5cm，置于右側(cè)下頜角后方，尋找右側(cè)頸動脈最清晰的顯像部位觀察頸動脈內(nèi)膜中層的形態(tài)，連續(xù)測定4個(gè)心動周期，分別記錄阻力指數(shù)(RI)、收縮期血流速度(VS)及舒張期血流速度(VD)，取最佳值進(jìn)行分析。血清內(nèi)皮細(xì)胞功能的檢測：采股動脈血8ml，靜置離心，血液凝固后，在血漿中除去纖維蛋白原分離出的淡黃色液體即為血清，采用ELISA法檢測患者血清中一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(Sicam-1)的水平。

結(jié)果

1兩組治療前、后血清氣道重塑各項(xiàng)指標(biāo)比較兩組b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2兩組治療前、后頸動脈ITM、RI、VS、VD的比較對照組治療前、后ITM、RI、VS、VD無明顯變化；吸入糖皮質(zhì)激素后，治療組患者ITM、RI、VS、VD均明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1　兩組患者治療前、后血清氣道重塑各項(xiàng)指標(biāo)比較

表2　治療前、后頸動脈ITM、RI、VS、VD結(jié)果比較

3兩組治療前、后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的各項(xiàng)指標(biāo)比較對照組NO、ET-1、SICAM-1治療前、后無明顯變化，治療組患者吸入糖皮質(zhì)激素后血清中NO、ET-1、SICAM-1明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　治療前、后血清中NO、ET-1、SICAM-1結(jié)果比較

討論

ACOS患者同時(shí)具有哮喘和慢阻肺的臨床特征，急性加重更為常見，生活質(zhì)量差，肺功能下降快，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素可以改善及延緩氣道重塑，且減少ACOS患者的心血管事件，可以使ACOS患者合并心血管疾病得到改善。

ACOS臨床常見，但一直缺乏明晰的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，近年來國內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)ACOS患者的特征性改變是氣道慢性炎癥反應(yīng)，由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與、相互作用的結(jié)果，炎癥細(xì)胞激活后進(jìn)一步分泌組胺、前列腺素、白三烯、活性神經(jīng)肽、血小板活化因子等物質(zhì)，構(gòu)成了一個(gè)與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致支氣管粘膜上皮細(xì)胞通透性增加，細(xì)胞功能障礙、細(xì)胞凋亡及破壞細(xì)胞外基質(zhì)，氣道平滑肌功能改變，引起氣道重塑、氣流受限。最終發(fā)生肺循環(huán)阻力增高、肺功能嚴(yán)重毀損。因此改善氣道慢性炎癥是ACOS治療的目標(biāo)之一[4]。作為臨床常用的抑制變態(tài)反應(yīng)和慢性炎癥的藥物之一，ACOS急性加重期已經(jīng)廣泛使用吸入糖皮質(zhì)激素，其局部抗炎作用強(qiáng)，減少急性發(fā)作的頻率，全身不良反應(yīng)少，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其有效性及安全性。

ACOS患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難、喘息胸悶、咳嗽等癥狀，持續(xù)存在的氣道慢性炎癥和反復(fù)的氣道上皮損傷/修復(fù)導(dǎo)致氣道重塑，且b-FGF、MMP9、NGF、TIMP-1作為反應(yīng)氣道重塑的相關(guān)指標(biāo)[5]出現(xiàn)異常升高的情況。本研究結(jié)果顯示治療組吸入糖皮質(zhì)激素后延緩氣道重塑各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對照組。再者，內(nèi)皮細(xì)胞通過各種不同途徑分泌血管活性物質(zhì)(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)對血管緊張性進(jìn)行調(diào)節(jié)、抑制血栓的形成、血管壁炎癥反應(yīng)及平滑肌細(xì)胞的增殖等?？扇苄约?xì)胞間黏附分子(ICAM-1)與其配體結(jié)合后，可增強(qiáng)白細(xì)胞之間及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附。研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素治療后觀察組患者的NO水平明顯增加，SICAM-1和ET-1水平顯著降低，實(shí)驗(yàn)所得各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對照組，一定程度上表明患者的血管內(nèi)皮功能得到改善。

筆者通過初步的研究結(jié)果提示，吸入糖皮質(zhì)激素在延緩ACOS患者的氣道重塑且減少心血管疾病的發(fā)生具有重要意義，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常是氣道疾病發(fā)病機(jī)理的其中一個(gè)環(huán)節(jié)還是表象，還有待于臨床進(jìn)一步研究探討。

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(收稿：2016-03-29)

【中圖分類號】R256.12

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.054