王斐英, 彭　林, 鄧聰邇, 萬文娟, 徐小英, 王立新

(中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都　610041)

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·研究簡報·

2-氯煙酸綠色合成工藝

王斐英, 彭林, 鄧聰邇, 萬文娟, 徐小英, 王立新*

(中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都610041)

摘要：以煙酸為原料，經(jīng)雙氧水氧化制得N-氧化煙酸(2)； 2經(jīng)氯化、水解并精制得2-氯煙酸，總收率76.8%，純度≥99.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

關(guān)鍵詞：煙酸; 2-氯煙酸; 合成; 工藝優(yōu)化

2-氯煙酸(4)是一種重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，主要用于新型高效除草劑煙嘧磺隆[1]和吡氟草胺[2]、新型內(nèi)吸性殺菌劑啶酰菌胺[3]、抗菌劑和抗癌藥物中間體2-氯吡啶-3-碳酰-含氮雜環(huán)化合物[4]、新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[5]及HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平[6]等農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體的合成。其中煙嘧磺隆是一種高效玉米除草劑，目前市場需求量達(dá)5 000噸，國外公司煙嘧磺隆在華專利已于2007年1月27日到期，由于其用量低、效果好、對玉米與環(huán)境安全，成為國內(nèi)企業(yè)開發(fā)的熱點產(chǎn)品。吡氟草胺主要用于玉米、大豆及麥田防除多種一年生禾本科雜草和某些闊葉雜草，是一種選擇性接觸和殘留除草劑，隨著吡氟草胺專利和資料保護(hù)期的限制和解除[各種制劑的最長專利保護(hù)期限為2010年9月10日，歐盟農(nóng)藥登記指令(91/414)資料保護(hù)限為2014年12月31日][7]。近年來4的國內(nèi)需求量從2013年的850噸增長至2014年1 350噸，預(yù)計2016年將達(dá)3 350噸[8]。

合成4的文獻(xiàn)報道較多，工業(yè)上主要是采用煙酸法。在合成N-氧化煙酸(2)時使用大量的苯和醋酸作為溶劑，兩者對生產(chǎn)環(huán)境和職業(yè)健康造成一定風(fēng)險，且對生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)要求較高，必須考慮苯的靜電防護(hù)和醋酸的腐蝕問題。合成2-氯煙酰氯(3)時除POCl3外還會使用大量PCl5和甲醇等溶劑[9-12]，產(chǎn)生大量的酸性含氯和含磷廢水致使三廢治理的環(huán)保壓力大幅增加，以及生產(chǎn)過程職業(yè)健康危害風(fēng)險加大。因此，研究4的綠色合成工藝在當(dāng)今發(fā)展綠色化工和節(jié)能環(huán)保新形勢下具有十分重要的意義。

本文以煙酸(1)為起始原料，經(jīng)雙氧水氧化制得N-氧化煙酸(2)； 2經(jīng)氯化及水解反應(yīng)合成了4(Scheme1)，總收率76.8%，純度≥99.5%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和13CNMR確證。

Scheme 1

1實驗部分

1.1儀器與試劑

在當(dāng)前社會中，為了能夠促進(jìn)鄉(xiāng)村生態(tài)旅游在互聯(lián)網(wǎng)+背景下得到更好的發(fā)展，那么當(dāng)?shù)氐呢?fù)責(zé)部門就可以充分發(fā)揮出培訓(xùn)機(jī)構(gòu)的作用，選擇合適的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)來為鄉(xiāng)村生態(tài)旅游經(jīng)營者們提高職業(yè)技能培訓(xùn)，并提供相應(yīng)的平臺來讓他們互相交流和學(xué)習(xí)。與此同時，當(dāng)?shù)卣部梢苑e極地引進(jìn)懂得生態(tài)旅游經(jīng)營知識和電子商務(wù)的復(fù)合型人才，對鄉(xiāng)村生態(tài)旅游經(jīng)營者們定期進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)信息化培訓(xùn)和現(xiàn)場指導(dǎo)，使他們都能夠掌握相關(guān)的技能。

MP100型全自動熔點儀(溫度未校正)；SPD-20A型高效液相色譜儀；Bruker-300MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

標(biāo)準(zhǔn)化處理后，即得比較數(shù)列xi={xi(k)|k=1，2，…，6}，i=1，2，…，55。取各指標(biāo)的最大值，得到虛擬最優(yōu)單株，即參考數(shù)列x0={x0(k)|k=1，2，…，6}。

1.2檢測方法

2386 已知A1E1、A2E2是⊙O的兩條弦，且A1E1∥A2E2，A1E1=A2E2，直徑BF⊥A1E1于O1，交A2E2于O2，點C在上，CA1、CA2分別交直徑BF于點P1、P2，BC交A1E1于Q1，交A2E2于Q2．

為了獲得3的最佳合成工藝，分別考察了三氯氧磷用量、縛酸劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對3收率的影響。

攪拌下將3粗品緩慢倒入冰水700mL中，升溫至60～65 ℃，反應(yīng)0.5h；冰浴冷卻至10 ℃，反應(yīng)0.5h。過濾，濾液待三廢處理，濾餅用去離子水洗至中性，加入1L去離子水，用30%NaOH溶液調(diào)至pH6.3～6.5，加入活性炭10g，升溫至90 ℃，保溫脫色1.5h，過濾，濾液于75～80 ℃用30%鹽酸緩慢調(diào)至pH1.5，冰浴冷卻至20 ℃，保溫結(jié)晶30min，過濾，母液套入水解循環(huán)使用，濾餅于80 ℃真空干燥得白色結(jié)晶體4 92.3g,含量99.78%，水分0.15%，m.p. 176.8 ℃(176～178 ℃[14]);1HNMRδ: 7.53(dd, J=7.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.21(dd, J=7.6Hz, 1.9Hz, 1H), 8.54(dd, J=4.8Hz, 1.9Hz, 1H), 13.8(s, 1H);13CNMRδ: 165.8, 151.8, 147.9, 140.1, 128.2, 123.2。

采用HPLC檢測，色譜條件：紫外波長230nm，流動相：100mL甲醇+892.5mL水+7.5mL緩沖液+0.2mLH3PO4。

我國醫(yī)療改革已進(jìn)行了30多年，群眾看病難、看病貴、醫(yī)療暴力事件仍時有發(fā)生。以下是筆者對2個甲等醫(yī)院病人的調(diào)查案例。

(2) 3的前處理及4的檢測

取3 0.5mL加入5mL水中充分震蕩水解5min，采用外標(biāo)法進(jìn)行檢測，色譜條件為：紫外波長230nm，流動相：1 000mL甲醇+3 967mL水+33mL緩沖液+0.84mLH3PO4。

圖3為設(shè)計線寬為100 μm,方阻數(shù)為20的NiCr薄膜電阻的實際線寬。由圖3可見,制備的薄膜電阻的線寬精度≤±5%。

1.3合成

(1) 2的合成

在三口瓶中依次加入去離子水100mL， 1 100g(0.81mol)和鉬酸0.66g(0.004mol)，攪拌下升溫至92 ℃，滴加35%雙氧水104mL(1.21mol)，滴畢(3h)，于95 ℃反應(yīng)3h(HPLC檢測1含量<0.5%)。冷卻至0～5 ℃，攪拌0.5h，過濾，于60 ℃真空干燥得白色結(jié)晶粉末2 112.12g，含量99.78%(HPLC，下同)，水分0.22%，m.p.261.4～261.6 ℃(260～262 ℃[13])。

(2) 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間

(4) 三廢處理

在三口瓶中加入三氯氧磷146mL(1.57mol)，攪拌下冰浴冷卻至10 ℃，緩慢加入2 32g(0.23mol)，加畢，于15 ℃滴加三乙胺36mL(0.26mol)，滴畢，梯度升溫至100 ℃，反應(yīng)6h。降溫至50 ℃，于110 ℃減壓(5kPa)蒸餾回收三氯氧磷至無餾出物得3粗品。

(3) 4的合成

通過本文的論述，分析了GPS技術(shù)在房產(chǎn)測繪信息系統(tǒng)中的具體應(yīng)用，隨著經(jīng)濟(jì)社會的不斷發(fā)展及科學(xué)技術(shù)的不斷提高，傳統(tǒng)的房產(chǎn)測繪方式已經(jīng)不能滿足當(dāng)前房產(chǎn)企業(yè)管理的實際需要。因此，利用GPS技術(shù)進(jìn)行房產(chǎn)測繪工作，并完成對房產(chǎn)測繪信息的系統(tǒng)性管理，是非常有效的一條途徑。目前，GPS技術(shù)與房產(chǎn)測繪已經(jīng)有效地融合在一起，相信經(jīng)過不斷地發(fā)展及完善，GPS技術(shù)的應(yīng)用與數(shù)據(jù)庫管理水平都將邁向新的高度，我國房產(chǎn)測繪領(lǐng)域也將取得更大的進(jìn)步。

軍功爵制是對五等爵制分封體制的一種繼承，然而它卻與五等爵制有著明顯的差異和不同。五等爵制規(guī)定，天子、諸侯、大夫、士農(nóng)工的世襲而定，“天子一位，公一位，侯一位，伯一位，子，男一位，凡五等也”[13]P782統(tǒng)治者內(nèi)部等級和被統(tǒng)治著的身份地位也是受到五爵制的限定。“天子者，爵稱也，爵所以稱天下者何？王者父天母地，為天之子也。所以名之為公候者何？公者，通也，公正無私意也。侯者，候也，候逆順也。伯者，白也。子者，孳也，孳孳無己也，男者，任也?！盵14]P2而軍功爵制則是春秋時期，諸侯根據(jù)當(dāng)時的政治形勢和社會環(huán)境對庶民做出的一種妥協(xié)。

將1.3(3)中所得廢液加入三口燒瓶中，攪拌下緩慢加入生石灰粉(或上批蒸餾回收三乙胺后的殘留物)，調(diào)至pH4～5，過濾，濾餅干燥得磷酸氫鈣，可作為復(fù)合肥原料。濾液移入三口燒瓶，加入生石灰粉100g進(jìn)行蒸餾回收三乙胺，于98 ℃停止蒸餾，三乙胺餾分加入片堿，靜置30min，抽取上部清液(即為水分<0.2的三乙胺)，冷卻至20 ℃，過濾，濾餅可循環(huán)套用調(diào)pH，濾液蒸發(fā)濃縮，剩余物合并至回收三乙胺的蒸餾殘留物套用。

2結(jié)果與討論

2.12的合成

學(xué)生難以理解那“歡喜”而“凄涼”的神情，那“動著嘴唇”而“不說什么”的矛盾，那“分明的老爺”而又一串省略的欲言又止的沉默。這一部分是小說的高潮，難點。多年未見的情同手足的兒時伙伴相見，為什么以一聲“老爺”拒人于千里之外？“可悲的厚障壁”是什么？這些都值得探討。本文寫于1921年，辛亥革命已經(jīng)過去十多年，那場旨在推翻清朝專制帝制、建立共和政體的全國性革命，在思想上給中國人民帶來了不可低估的解放作用，以巨大的震撼力和影響力推動了中國社會變革。

當(dāng)前，玉米在陸良縣的種植區(qū)域雖然分布較廣，但因農(nóng)業(yè)生產(chǎn)條件仍有待提高，玉米生產(chǎn)機(jī)械化水平仍要低于其他地區(qū)。具體來說，主要存在以下幾個問題：

為了獲得2的最佳合成工藝，分別考察雙氧水用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響。

(1) 雙氧水用量

1 0.812mol，其余反應(yīng)條件同1.3(1)，考察雙氧水用量對2收率的影響，結(jié)果見表1。煙酸與雙氧水的理論配比為1∶1，因反應(yīng)過程中有一部分雙氧水受熱分解，因而雙氧水需過量。由表1可以看出，雙氧水過量太多，對收率影響不大，但成本增加。m(H2O2) ∶m(1)為1.2 ∶1.0較為適宜，收率99.79%。

表1　雙氧水用量對反應(yīng)收率的影響

(2) 3的合成

m(H2O2) ∶m(1)為1.2 ∶1.0，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察氮氧化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對2收率的影響。氮氧化反應(yīng)時溫度和時間存在反比關(guān)系，反應(yīng)溫度低、時間延長、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低；反應(yīng)溫度高、時間短，但溫度過高則反應(yīng)劇烈，容易導(dǎo)致沖料等危險事故的發(fā)生。因此，本文參考文獻(xiàn)[15-16]方法適當(dāng)提高滴加和反應(yīng)溫度，按2的合成條件選取3組不同的滴加和反應(yīng)溫度進(jìn)行對比試驗，結(jié)果見表2。由表2可見，于92 ℃滴加雙氧水和于95 ℃保溫反應(yīng)4h， 2收率較高(99.8%)。

表2　反應(yīng)溫度與時間對反應(yīng)收率的影響

2.23的合成

能源優(yōu)勢：打造成為國家重要的能源化工基地，是推進(jìn)寧夏內(nèi)陸開放型經(jīng)濟(jì)試驗區(qū)戰(zhàn)略定位之一，目前以煤化工為代表的寧東能源化工基地正在崛起，國家“西氣東輸”5條管線橫穿寧夏，在承接中東、中亞油氣加工轉(zhuǎn)化方面有一定的優(yōu)勢。

1，工業(yè)級，綿陽崴尼達(dá)醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司；鉬酸、35%雙氧水、三氯氧磷和三乙胺，化學(xué)純，成都市科龍化工試劑廠。

(1) 2的檢測

(1) 三氯氧磷用量

2 0.23mol，其余反應(yīng)條件同1.3(2)，考察三氯氧磷用量對3收率的影響，結(jié)果見圖1。三氯氧磷在反應(yīng)中既作為氯化試劑參與反應(yīng)，又作為反應(yīng)過程中的溶劑，其用量對反應(yīng)過程的影響較為復(fù)雜。三氯氧磷用量少時2攪拌分散困難、反應(yīng)進(jìn)程慢，用量多則造成其損失和回收量大。由圖1可見，隨著三氯氧磷用量增加，3收率提高，當(dāng)m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5時，3收率最高(86.4%)；繼續(xù)增大三氯氧磷用量，收率增加不明顯。因此m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5較佳。

m(POCl3) ∶m(2)

(2) 縛酸劑用量

m(三氯氧磷) ∶m(2)為7.5，其余反應(yīng)條件同2.2(1)，考察縛酸劑三乙胺用量對3的選擇性的影響，結(jié)果見圖2和圖3?？梢钥闯?，3的選擇性隨三乙胺用量增加而提高，當(dāng)m(三乙胺) ∶m(2)和m(三乙胺) ∶m(三氯氧磷)分別為1.4和0.19時，3的選擇性最高(94.80%)；繼續(xù)加大三乙胺用量，選擇性則下降。因此確定m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)為1.4 ∶1.0 ∶7.5。

(3) 反應(yīng)溫度

三乙胺的滴加溫度和反應(yīng)溫度對3選擇性和轉(zhuǎn)化率影響較大，滴加溫度過高反應(yīng)劇烈，6-氯煙酰氯雜質(zhì)含量高，且易發(fā)生沖料安全事故，保溫反應(yīng)溫度對6-氯煙酰氯雜質(zhì)含量影響亦較大。m(三乙胺) ∶m(2) ∶m(三氯氧磷)為1.4 ∶1.0 ∶7.5，其余反應(yīng)條件同2.2(2)，考察三乙胺的滴加溫度和反應(yīng)溫度對3選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見表3。由表3可以看出，氯化反應(yīng)滴加三乙胺的溫度越高(60 ℃)， 2的轉(zhuǎn)化率和3的選擇性越低，同時保溫反應(yīng)溫度采取梯度保溫對2的轉(zhuǎn)化率和3的選擇性均有大幅提高。因此控制三乙胺滴加溫度為15 ℃，滴加后采取35 ℃和55 ℃各保溫反應(yīng)1h，再升溫至95～100 ℃保溫反應(yīng)4h， 2的轉(zhuǎn)化率和3的選擇性分別達(dá)到99.13%和99.06%。因此，氯化反應(yīng)采用上述低溫滴加和梯度保溫反應(yīng)為最佳條件。

表3　三乙胺滴加溫度與保溫反應(yīng)溫度對轉(zhuǎn)化率和選擇性的影響

m(TEA)/m(2)

m(TEA)/m(POCl3)

以煙酸為起始原料，經(jīng)氧化、氯化及水解反應(yīng)合成了2-氯煙酸。該方法具有產(chǎn)品質(zhì)量好及收率高等特點，在綠色環(huán)保方面也具有明顯優(yōu)勢：

(1) 合成N-氧化煙酸過程中使用水替代了傳統(tǒng)的醋酸和苯等有機(jī)溶媒。

(2) 在氯化過程中僅使用三氯氧磷作氯化試劑及溶媒，減少五氯化磷和甲醇的使用。

(3) 工藝過程水循環(huán)利用產(chǎn)品收率高、廢水治理工藝可變廢為寶。

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收稿日期：2015-11-19;

修訂日期：2016-06-03

基金項目：中國科學(xué)院“西部之光”人才培養(yǎng)計劃; 四川省科技支撐計劃

作者簡介：王斐英(1978-)，男，漢族，四川平昌人，助理研究員，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: pcren98@163.com 通信聯(lián)系人： 王立新，研究員， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn

中圖分類號：TQ253.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15382

GreenProcessfortheSynthesisof2-ChloronicotinicAcid

WANGFei-ying,PENGLin,DENGCong-er,WANWen-juan,XUXiao-ying,WANGLi-xin*

(ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu610041,China)

Abstract：Nicotinic acid N-oxide(2) was prepared by oxidation of nicotinic acid with H2O2. 2-Chloronicotinic acid with the total yield of 76.8% and purity of 99.5% was synthesized via chlorination and hydrolysis from 2. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

Keywords：nicotinic acid; 2-chloronicotinic acid; synthesis; process improvement