趙艷敏, 李　平, 臧雪君

(銀川能源學(xué)院 石油化工系, 寧夏 銀川　750105)

?

·快遞論文·

天然產(chǎn)物ChiricaninesC的全合成

趙艷敏*, 李平, 臧雪君

(銀川能源學(xué)院 石油化工系, 寧夏 銀川750105)

摘要：以3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)羥基保護,還原,溴代,Arbuzor重排,Wittig-Horner反應(yīng),脫甲基保護及C-異戊烯基取代等反應(yīng)，首次完成了天然產(chǎn)物Chiricanines C的全合成,總收率23%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和EI-MS確證。

關(guān)鍵詞：3,5-二羥基苯甲酸; Chiricanines; 異戊烯基芪類化合物; 全合成

Chart 1

異戊烯基芪類化合物具有較強的生理藥理活性[1-5]，已發(fā)展成為一類新的重要天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物ChiricaninesC(1,Chart1)是一種新型異戊烯基芪類化合物，是Ioset等[6]從生長在太平洋海岸的植物L(fēng)onchocarpuschiricanus的根部分離出來的，并通過活性實驗發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強的抗真菌活性，目前對1的全合成研究還未見報道，因此其全合成研究不僅具有重要的理論意義，而且具有潛在的藥用價值。

本課題組[7-11]一直從事天然產(chǎn)物的全合成研究，在前期研究基的礎(chǔ)上，本文開展了ChiricaninesC的全合成研究。以廉價的3,5-二羥基苯甲酸(2)為起始原料，經(jīng)羥基保護,還原,溴代,Arbuzor重排,Wittig-Horner反應(yīng),脫甲基保護及C-異戊烯基取代等反應(yīng)，首次完成了1的全合成(Scheme1),總收率23%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR,IR和EI-MS確證。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

AM-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FT-IR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);HP-5988型質(zhì)譜儀(El源，70eV)。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(3)的合成

在圓底燒瓶中依次加入2 5.0g(32.5mmol)和水12mL，攪拌使其溶解；滴加30%氫氧化鈉溶液至pH13.0，滴畢，反應(yīng)1h;緩慢滴加硫酸二甲酯17.5mL(98mmol)至pH8.5～9.0，滴畢，于80～90 ℃反應(yīng)2h(反應(yīng)過程中適時補充氫氧化鈉溶液，維持pH8.5～9.0)；自然冷卻至室溫，反應(yīng)1h。加水100mL，攪拌，靜置過夜，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得3 5.1g，收率79%,m.p.38～41 ℃；濾液加入適量鹽酸，產(chǎn)生白色沉淀，過濾，濾餅干燥得3,5-二甲氧基苯甲酸620mg，用甲醇酯化得3，總收率90%,m.p. 37.5～41.0 ℃；1HNMRδ： 3.80(s, 6H,OCH3), 3.87(s, 3H,OCH3), 6.62(t, J=7.2Hz, 1H, 4-H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H, 2,6-H)。

(2) 3,5-二甲氧基苯甲醇(4)的合成

在三口瓶中加入LiAlH4866.7mg(22.8mmol)和無水乙醚100mL，充分攪拌至均勻，緩慢滴加3 3.0g(15.3mmol)的無水乙醚(40mL)溶液，滴畢，反應(yīng)7h；依次滴加甲醇2.5mL，水5mL和10%氫氧化鈉溶液5mL，滴畢，過濾，分液，有機層用無水硫酸鎂干燥，加入少量甲醇，冷藏過夜(產(chǎn)生白色沉淀)，過濾，濾餅干燥得4 2.2g，收率86%，m.p.36～38 ℃；1HNMRδ： 3.80(s， 1H，OH)， 3.80(s， 6H，CH3)， 4.63(d， J=9.6Hz, 2H，CH2)， 6.39(t， J=7.2Hz, 1H， 4-H)， 6.52(d， J=7.6Hz, 2H， 2,6-H)。

(3) 3,5-二甲氧基芐溴(5)的合成

在圓底燒瓶中加入4 1.47g(8.73mmol)和無水二氯甲烷25mL，攪拌使其溶解，氮氣保護下，冰水浴控溫在0 ℃，緩慢滴加三溴化磷2.71g(10mmol)的苯(5mL)溶液，滴畢(30min)，于0 ℃反應(yīng)2h；升至室溫，反應(yīng)1h。傾入100mL冰水中，攪拌，分液，有機層用水洗至中性，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]純化得白色針狀固體5 1.707g，收率85%，m.p.68～70 ℃；1HNMRδ： 3.79(s, 6H,OCH3), 4.42(d, J=9.6Hz, 2H,CH2), 6.39(t, J=7.6Hz, 1H, 4-H), 6.54(d, J=7.2Hz, 2H, 2,6-H)。

(4) 3,5-二甲氧基芐基磷酸酯(6)的合成

在圓底燒瓶中加入5 1.71g(8.41mmol)，亞磷酸三乙酯1.42g(8.5mmol)和少量相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，油浴升溫至115～125 ℃，反應(yīng)6h。于100 ℃以下減壓蒸除過量亞磷酸三乙酯得橙紅色油狀液體6，直接進行下步反應(yīng)。

(5) 3,5-二甲氧基芪(7)的合成

在6中加入氫化鈉粉末1.21g(27.75mmol)，冰鹽浴冷卻至0 ℃以下，氮氣保護，注入干燥四氫呋喃30mL，攪拌30min，緩慢滴加苯甲醛891.5mg(8.41mmol)與四氫呋喃混合液(25mL)，滴畢，自然升至室溫，反應(yīng)8h。冷卻0 ℃，緩慢滴加水20mL，傾入30mL冰水中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗至中性，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=16 ∶1)純化得淡黃色固體7 1.836g，收率91%，m.p. 45～47 ℃；1HNMRδ： 3.84(s, 6H,OCH3), 6.70(d, J=8.4Hz, 2H, 2,6-H), 6.42(t, J=9.6Hz, 1H, 4-H), 7.08(d, J=12.4Hz, 1H, α-H), 7.10(d, J=12.4Hz, 1H, β-H)；EI-MSm/z(%)： 240(M+, 100), 165(39), 152(24), 120(16), 69(47)；IRν： 2 930, 2 833, 1 600, 1 456, 1 423, 1 296, 1 161, 968, 692cm-1。

(6) 3,5-二羥基二苯乙烯(8)的合成

在圓底燒瓶中加入7 604mg(2.67mmol)，冰水浴冷卻至0 ℃以下，氮氣保護，注入二氯甲烷25mL，緩慢滴加三溴化硼0.67mL(8mmol)的無水二氯甲烷(20mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)6h(TLC跟蹤)。冰水浴冷卻至0 ℃，滴加冷卻蒸餾水25mL，傾入30mL冰水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗至中性，用無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得暗黃色固體粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=8 ∶1)純化得淡黃色固體8 490mg，收率92%,m.p.125～129 ℃；1HNMRδ： 6.29(t, J=14.4Hz, 1H, 4-H), 6.59(d, J=8.8Hz, 2H, 2,6-H), 6.97(d, J=16.8Hz, 1H, α-H), 7.01(d, J=16.8Hz, 1H, β-H), 7.45～7.51(m, 2H, 2′,6′-H), 7.30～7.38(m, 2H, 3′,5′-H), 7.23～7.26(m, 1H, 4′-H)；EI-MSm/z(%): 212(M+, 100), 165(39.5), 141(20.3), 109(23.8), 83(28.1), 69(94), 55(39), 43(81.4)；IRν: 3 391, 1 616, 1 598, 1 499, 1 472, 1 356, 1 250, 1 007, 988, 962, 839, 689cm-1。

(7) 3-甲氧基-5-羥基二苯乙烯(9)的合成

將8 424mg(2mmol)溶于8mL干燥丙酮中，劇烈攪拌下加入無水碳酸鉀289.8mg(2.1mmol)，于室溫反應(yīng)30min；緩慢滴加硫酸二甲酯0.11mL(1mmol)，滴畢，反應(yīng)30min；加入硫酸二甲酯0.11mL(1mmol)，反應(yīng)5h(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物加水溶解，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并萃取液，依次用水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=16 ∶1)純化得白色固體9 352.6mg，收率78%,m.p.97～100 ℃;1HNMRδ： 3.65(s, 3H,OCH3), 6.35(s, 1H, 4-H), 6.62(d, J=6.4Hz, 1H, 6-H), 6.64(d, J=14.4Hz, 1H, 2-H), 6.99(d, J=16.4Hz, 1H, α-H), 7.06(d, J=16.4Hz, 1H, β-H), 7.10～7.50(m, 5H,ArH)。

(8) 1的合成

攪拌下在0 ℃的氫氧化鉀89.6mg(1.6mmol)水(1.6mL)溶液中加入9 180.8mg(0.8mmol)，攪拌使其溶解；緩慢滴加異戊烯基溴0.2mL(1.62mmol)，滴畢；于0 ℃反應(yīng)1h；自然升至室溫，避光反應(yīng)24h。用3mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<2，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并萃取液，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=48 ∶1)純化得淡黃色固體1 156mg，收率54%,m.p. 82～84 ℃;1HNMR(acetone-d6) δ: 1.72(s, 3H, 5″-H), 1.78(s, 3H, 5?-H), 1.83(s, 3H, 4″-H), 1.86(s, 3H, 4?-H), 3.46(d, J=6.8Hz, 4H, 1″,1?-H), 3.73(s, 3H,OCH3), 5.16(t, J=6.8Hz, 1H, 2″-H), 5.28(m, 1H, 2?-H), 5.31(s, 1H, 5′-H), 6.93(d, J=16.0Hz, 1H, 7-H), 6.97(s, 1H, 6′-H), 7.27(t, J=7.2Hz, 1H, 4-H), 7.28(d, J=15.2Hz, 1H, 8-H), 7.33(d, 2H, J=7.4Hz, 3,5-H), 7.44(d, 2H, J=7.2Hz, 2,6-H);IRν: 3 237, 2 911, 1 697, 1 639, 1 600, 1 452, 1 374, 1 265cm-1;EI-MSm/z(%): 362(36), 263(16), 252(96), 230(100), 215(50), 175(22), 91(23)。

2結(jié)果與討論

在1的合成中，2在強堿作用下與硫酸二甲酯反應(yīng)以90%的收率制得3； 3用LiAlH4還原以86%的收率制得4； 4與PBr3在無氧條件下反應(yīng)以85%的收率制得溴化產(chǎn)物5； 5在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨作用下與亞磷酸三乙酯反應(yīng)制得6； 6在NaH作用下與苯反應(yīng)以91%的收率制得7； 7在BBr3作用下脫去甲基制得8； 8與硫酸二甲酯反應(yīng)以78%的收率制得9； 9在強堿性條件下與異戊烯基溴反應(yīng)以54%的收率合成1。

9的異戊烯基化反應(yīng)是本合成的難點，本文采用在強堿NaOH-H2O的條件下，生成主產(chǎn)物為1，收率54%，為了提高收率，我們試圖用較溫和的堿Na2CO3分別在丙酮或四氫呋喃中回流，TLC跟蹤，只有很少量1生成，還試圖用NaH作催化劑在苯中回流，1的收率也很低(8%)。

綜上所述，本文以廉價易得的3,5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過8步反應(yīng)，以23%的總收率首次完成了天然產(chǎn)物ChiricaninesC的全合成，其表征數(shù)據(jù)和報道的天然產(chǎn)物ChiricaninesC一致。

參考文獻

[1]MatsudaH,MorikawaT,ToguchidaI, et al.Antioxidantconstituentsfromrhubarb:Structuralrequirementsofstilbenesfortheactivityandstructuresoftwonewanthraquinoneglucosides[J].Bioorg&MedChew,2001,9(1):41-50.

[2]JeandetP,BessisR,SbaghiM.Thesignificanceofstilbene-typephytoalexinsintheBortrytiscinerea-grapevineinteraction[J].PlantSciences,1994,247-250.

[3]陳志強, 吳祖澤,李平，等. 天然羥基芪類化合物抗病毒及抗腫瘤活性的研究進展[J].中草藥,2003,34(6):11-13.

[4]Pace-AsciakCR,Hepoxilins.Resveratrolandethanolasmediatorsofchangesinplasmalipidsandlipoproteins[J].GenPhurmacol,1993,24(6):805-810.

[5]單春文,楊素琴,何菡萏,等. 3,4,5-三羥基芪-3-β-單-D-葡萄糖苷在體外對兔血小板聚集和產(chǎn)生的血栓素B2的影響[J].中國藥理學(xué)報,1990,11(6):527-530.

[6]IosetJR,AndrewM,MahabirP, et al.FivenewprenylatedstilbenesfromthebootbarkofLonchocarpuschiricanus[J].JNatProd,2001,64(4):710-715.

[7]ZhaoYM,YangJH,JiCB.Firsttotalsynthesisof(±)-AbyssinoflavanoneV[J].ChineseChemicalLetters,2008,19(6):658-660.

[8]YangJH,JiangSZ,ZhaoYM, et al.Firsttotalsynthesisoftwonematicidalprenylatedflavanones[J].ChinChemLett,2009,20(6):1062-1064.

[9]趙艷敏.licoagrochalconeA的首次全合成研究[J].合成化學(xué),2014,22(4):504-506.

[10]趙艷敏,李平,田莉莉，等.Dalenin1的首次全合成研究[J].華中師范大學(xué)學(xué)報,2014,48(6)：847-849.

[11]趙艷敏，楊金會. (±)-AbyssinoneI的全合成研究[J].合成化學(xué),2010,18(1):10-12.

收稿日期：2015-03-20；

修訂日期：2016-05-09

基金項目：寧夏自然科學(xué)基金資助項目(NZ15283); 寧夏”十三五“自治區(qū)化學(xué)工藝優(yōu)勢特色學(xué)科建設(shè)項目(寧教高辦[2015]110號)

作者簡介：趙艷敏(1982-)，女，漢族, 河南沈丘人，碩士，主要從事天然產(chǎn)物全合成和有機反應(yīng)研究。 E-mail： 542540848@qq.com

中圖分類號：O625.1; O621.3

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15107

TotalSynthesisofNatureProductChiricaninesC

ZHAOYan-min*,LIPing,ZANGXue-jun

(DepartmentofPetrochemicalTechnology,YinchuanInstituteofEnergy,Yinchuan750105,China)

Abstract：The total synthesis of natural product Chiricanines C with the overall yield of 23% was firstly achieved through protection of hydroxyl group, reduction, bromination, Arbuzor rearrangment, Wittig-Horner reaction, demethylation and C-prenylation using 3,5-dihydroxybenzoyl acid as starting material. The structure was confirmed by1H NMR, IR and MS.

Keywords：3,5-dihydroxybenzoyl acid; Chiricanines; iprenylstilbenoid; total synthesis