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        三烯胺催化2,5-二烯酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng)

        2016-08-08 05:43:39韋學(xué)振
        合成化學(xué) 2016年7期
        關(guān)鍵詞:烯酮手性環(huán)狀

        韋學(xué)振, 周 志, 杜 瑋

        (四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都  610041)

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        ·研究論文·

        三烯胺催化2,5-二烯酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng)

        韋學(xué)振, 周志, 杜瑋*

        (四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

        摘要:利用三烯胺機(jī)制活化環(huán)狀2,5-二烯酮,對(duì)遠(yuǎn)端的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)進(jìn)行研究。用手性伯胺催化環(huán)狀2,5-二烯酮原位生成三烯胺中間體,與苯甲醛和苯胺經(jīng)三組分一鍋法反應(yīng)獲得了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。在最佳反應(yīng)條件下,收率達(dá)87%,對(duì)映選擇性達(dá)78%。

        關(guān)鍵詞:三烯胺; 環(huán)狀2,5-二烯酮; 一鍋法; 遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng); 合成

        不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)是一種常用生成C—C鍵合成手性含氮化合物的方法[1],而由遠(yuǎn)端活化以及手性控制一直以來(lái)是不對(duì)稱合成領(lǐng)域的一項(xiàng)挑戰(zhàn)[2],因此雖然關(guān)于插烯不對(duì)稱Mannich反應(yīng)也有報(bào)道[3],但通常是通過(guò)金屬或者Lewis酸來(lái)催化[4]。2011年我們小組和丹麥J?rgensen小組首次報(bào)道了手性小分子通過(guò)形成三烯胺中間體提高HOMO的策略,活化二烯醛發(fā)生不對(duì)稱反應(yīng)[5],并取得較好的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。自此后,三烯胺催化機(jī)制成為了能夠使實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端官能團(tuán)化的重要手段。最近Tirndade小組[6]報(bào)道了采用三烯胺活化方式成功實(shí)現(xiàn)了5-位取代呋喃的ε-位的不對(duì)稱Mannich反應(yīng),但是手性控制不好而且底物擴(kuò)展性很差。隨后,本課題組和其他課題組采用該活化策略成功實(shí)現(xiàn)了多種非連續(xù)的醛或酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱官能團(tuán)化并取得了較好的結(jié)果[7-8]。

        在以上研究基礎(chǔ)上,本文利用三烯胺機(jī)制活化環(huán)狀2,5-二烯酮,對(duì)遠(yuǎn)端的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)進(jìn)行研究。通過(guò)手性伯胺(C1)催化劑,催化取代環(huán)狀2,5-二烯酮(1a和1g)原位生成三烯胺中間體,與芳基甲醛(2a~2e)和芳胺(3a, 3e和3f)的三組分一鍋法反應(yīng)獲得了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物(4a~4g, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,在最佳反應(yīng)條件下,收率達(dá)87%,對(duì)映選擇性達(dá)78%。對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行衍生化,獲得了含有吡咯環(huán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物。

        Scheme 1

        1實(shí)驗(yàn)部分

        1.1儀器與試劑

        Bruker AC-E400型或UNITY Varian-INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Waters 1525型高效液相色譜儀(色譜柱:Daicel chiralpak OD柱或Daicel chiralpak AD柱,流動(dòng)相:A=n-hexane/i-PrOH,流速:1.0 mL·min-1,監(jiān)測(cè)波長(zhǎng):254 nm)。

        所用試劑均為分析純。

        1.2合成

        (1) 4a~4g的合成通法

        在反應(yīng)瓶中依次加入1 0.2 mmol, 2 0.1 mmol, 3 0.1 mmol, C1 20 mol%,酸A4 40 mol%和4?分子篩(15 mg)的乙醚(1 mL)溶液,攪拌下于10 ℃反應(yīng)(TLC監(jiān)測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯)純化得4a~4g。

        (2) 4b的衍生化

        2結(jié)果和討論

        2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

        在對(duì)4a~4g合成之前,本文以4a的合成為模板反應(yīng),分別從催化劑(C1~C4, Chart 1)、添加劑(A1~A4, Chart 1)、溶劑和反應(yīng)溫度等方面對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,結(jié)果見表1。

        Chart 1

        Scheme 2

        No.a溶劑催化劑酸時(shí)間/h收率/%aee/%b1tolueneC1A13685652tolueneC2A13670-663tolueneC3A13656654tolueneC4A1367005tolueneC1A23680476tolueneC1A33675627tolueneC1A43685688ctolueneC1A47280709ctolueneC1A480817010cCHCl3C1A472567311cEt2OC1A472787312c,dEt2OC1A472827213c,eEt2OC1A4728472

        *除特殊說(shuō)明外,1a 0.2 mmol,反應(yīng)溫度35 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2(1);a分離收率;bHPLC使用手性柱子分離;c于10 ℃反應(yīng);d4?分子篩10 mg;e4?分子篩15 mg。

        由表1可見,當(dāng)以金雞納堿衍生物(C1~C3)為催化劑時(shí),反應(yīng)能正常進(jìn)行;而使用手性硫脲類催化劑C4時(shí),反應(yīng)無(wú)手性控制,得到了消旋產(chǎn)物。對(duì)于酸性添加劑,苯甲酸系列衍生物對(duì)反應(yīng)對(duì)映選擇性控制無(wú)明顯影響,只有苯甘氨酸衍生所得酸A4對(duì)產(chǎn)物的手性控制略有提高。經(jīng)過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn),反應(yīng)溫度為10 ℃時(shí)反應(yīng)時(shí)間及產(chǎn)物的對(duì)映選擇性控制較好,而反應(yīng)溶劑只有醚類溶劑能取得較好結(jié)果。最后發(fā)現(xiàn)在No.13反應(yīng)條件下,4a取得較好收率以及中等的對(duì)映選擇性,因此最優(yōu)反應(yīng)條件為:1a 0.2 mmol, 2a 0.1 mmol, 3a 0.1 mmol, C1 20 mol%, 4?分子篩15 mg, A4 40 mol%, 在1 mL乙醚中于10 ℃反應(yīng)。

        2.2底物拓展

        在最佳反應(yīng)條件下,對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展,成功合成了7個(gè)新型遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物4a~4g,獲得了中等的對(duì)映選擇性和較好的收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:不同取代的環(huán)狀2,5-二烯酮反應(yīng)活性均較好。芳香醛的苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)時(shí),反應(yīng)能很好地進(jìn)行;當(dāng)在苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)時(shí),反應(yīng)活性和手性控制均有所下降,同樣一些芳香雜環(huán)醛類也能很好適應(yīng)該反應(yīng)。當(dāng)在芳香胺苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性均有不同程度提升,當(dāng)引入給電子基團(tuán)時(shí),反應(yīng)活性則降低。

        2.3產(chǎn)物衍生化

        將插烯加成產(chǎn)物4b進(jìn)一步與亞硝基苯反應(yīng)獲得了含有四氫吲哚骨架的化合物5(Scheme 2),反應(yīng)前后其手性保持不變,該骨架存在于許多具有生物活性的化合物[9-10],為該類天然產(chǎn)物的合成提供了一種簡(jiǎn)單的合成方法。

        3結(jié)論

        通過(guò)三烯胺催化機(jī)制,成功實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀2,5-二烯酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng),以較高收率(87%)及中等對(duì)映選擇性(78%)合成了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物及其衍生物。

        這種遠(yuǎn)端的不對(duì)稱反應(yīng),由于傳遞距離較遠(yuǎn),不僅會(huì)導(dǎo)致胺對(duì)HOMO的活化作用變?nèi)?,反?yīng)活性變差,而且也會(huì)使手性控制會(huì)變得很困難,所以如何實(shí)現(xiàn)該遠(yuǎn)端反應(yīng)的較好的手性控制依然是不對(duì)稱遠(yuǎn)端官能團(tuán)化一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)性工作。

        參考文獻(xiàn)

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        收稿日期:2016-05-05

        作者簡(jiǎn)介:韋學(xué)振(1990-),男,漢族,安徽阜陽(yáng)人,碩士研究生,主要從事不對(duì)稱催化及手性藥物合成的研究。 E-mail: 1012516482@qq.com 通信聯(lián)系人: 杜瑋,講師, Tel.028-85501289, E-mail: duweiyb@scu.edu.cn

        中圖分類號(hào):O623.5; O621.3

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

        DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16121

        Remote Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic 2,5-Dienones Catalyzed by Trienamine

        WEI Xue-zhen,ZHOU Zhi,DU Wei*

        (West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

        Abstract:The remote asymmetric Mannich reaction has been developed in one-pot from benzaldehydes and anilines along with the cyclic 2,5-dienones through in situ generation of linear trienamine species under the catalysis of a chiral primary amine. Seven novel Mannich adducts were obtained in good yields (up to 87%) with moderate enantioselectivity(up to 78%) under the optimal conditions. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

        Keywords:trienamine; cyclic 2,5-dienone; one-pot; remote asymmetric Mannich reaction; synthesis

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