韋學(xué)振, 周　志, 杜　瑋

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 　610041)

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·研究論文·

三烯胺催化2,5-二烯酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng)

韋學(xué)振, 周志, 杜瑋*

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

摘要：利用三烯胺機(jī)制活化環(huán)狀2,5-二烯酮，對(duì)遠(yuǎn)端的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)進(jìn)行研究。用手性伯胺催化環(huán)狀2,5-二烯酮原位生成三烯胺中間體，與苯甲醛和苯胺經(jīng)三組分一鍋法反應(yīng)獲得了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。在最佳反應(yīng)條件下，收率達(dá)87%，對(duì)映選擇性達(dá)78%。

關(guān)鍵詞：三烯胺; 環(huán)狀2,5-二烯酮; 一鍋法; 遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng); 合成

不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)是一種常用生成C—C鍵合成手性含氮化合物的方法[1]，而由遠(yuǎn)端活化以及手性控制一直以來(lái)是不對(duì)稱合成領(lǐng)域的一項(xiàng)挑戰(zhàn)[2]，因此雖然關(guān)于插烯不對(duì)稱Mannich反應(yīng)也有報(bào)道[3]，但通常是通過(guò)金屬或者Lewis酸來(lái)催化[4]。2011年我們小組和丹麥J?rgensen小組首次報(bào)道了手性小分子通過(guò)形成三烯胺中間體提高HOMO的策略，活化二烯醛發(fā)生不對(duì)稱反應(yīng)[5]，并取得較好的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。自此后，三烯胺催化機(jī)制成為了能夠使實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端官能團(tuán)化的重要手段。最近Tirndade小組[6]報(bào)道了采用三烯胺活化方式成功實(shí)現(xiàn)了5-位取代呋喃的ε-位的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，但是手性控制不好而且底物擴(kuò)展性很差。隨后，本課題組和其他課題組采用該活化策略成功實(shí)現(xiàn)了多種非連續(xù)的醛或酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱官能團(tuán)化并取得了較好的結(jié)果[7-8]。

在以上研究基礎(chǔ)上，本文利用三烯胺機(jī)制活化環(huán)狀2,5-二烯酮，對(duì)遠(yuǎn)端的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)進(jìn)行研究。通過(guò)手性伯胺(C1)催化劑，催化取代環(huán)狀2,5-二烯酮(1a和1g)原位生成三烯胺中間體，與芳基甲醛(2a～2e)和芳胺(3a, 3e和3f)的三組分一鍋法反應(yīng)獲得了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物(4a～4g, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，在最佳反應(yīng)條件下，收率達(dá)87%，對(duì)映選擇性達(dá)78%。對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行衍生化，獲得了含有吡咯環(huán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Bruker AC-E400型或UNITY Varian-INOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters 1525型高效液相色譜儀(色譜柱：Daicel chiralpak OD柱或Daicel chiralpak AD柱,流動(dòng)相：A=n-hexane/i-PrOH,流速：1.0 mL·min-1,監(jiān)測(cè)波長(zhǎng)：254 nm)。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4a～4g的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入1 0.2 mmol， 2 0.1 mmol， 3 0.1 mmol， C1 20 mol%，酸A4 40 mol%和4?分子篩(15 mg)的乙醚(1 mL)溶液，攪拌下于10 ℃反應(yīng)(TLC監(jiān)測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯)純化得4a～4g。

(2) 4b的衍生化

2結(jié)果和討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

在對(duì)4a～4g合成之前，本文以4a的合成為模板反應(yīng)，分別從催化劑(C1～C4， Chart 1)、添加劑(A1～A4, Chart 1)、溶劑和反應(yīng)溫度等方面對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表1。

Chart 1

Scheme 2

No.a溶劑催化劑酸時(shí)間/h收率/%aee/%b1tolueneC1A13685652tolueneC2A13670-663tolueneC3A13656654tolueneC4A1367005tolueneC1A23680476tolueneC1A33675627tolueneC1A43685688ctolueneC1A47280709ctolueneC1A480817010cCHCl3C1A472567311cEt2OC1A472787312c,dEt2OC1A472827213c,eEt2OC1A4728472

*除特殊說(shuō)明外，1a 0.2 mmol，反應(yīng)溫度35 ℃，其余反應(yīng)條件同1.2(1)；a分離收率;bHPLC使用手性柱子分離;c于10 ℃反應(yīng);d4?分子篩10 mg;e4?分子篩15 mg。

由表1可見，當(dāng)以金雞納堿衍生物(C1～C3)為催化劑時(shí)，反應(yīng)能正常進(jìn)行;而使用手性硫脲類催化劑C4時(shí)，反應(yīng)無(wú)手性控制，得到了消旋產(chǎn)物。對(duì)于酸性添加劑，苯甲酸系列衍生物對(duì)反應(yīng)對(duì)映選擇性控制無(wú)明顯影響，只有苯甘氨酸衍生所得酸A4對(duì)產(chǎn)物的手性控制略有提高。經(jīng)過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為10 ℃時(shí)反應(yīng)時(shí)間及產(chǎn)物的對(duì)映選擇性控制較好，而反應(yīng)溶劑只有醚類溶劑能取得較好結(jié)果。最后發(fā)現(xiàn)在No.13反應(yīng)條件下，4a取得較好收率以及中等的對(duì)映選擇性，因此最優(yōu)反應(yīng)條件為：1a 0.2 mmol， 2a 0.1 mmol， 3a 0.1 mmol， C1 20 mol%， 4?分子篩15 mg， A4 40 mol%， 在1 mL乙醚中于10 ℃反應(yīng)。

2.2底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，成功合成了7個(gè)新型遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物4a～4g，獲得了中等的對(duì)映選擇性和較好的收率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：不同取代的環(huán)狀2,5-二烯酮反應(yīng)活性均較好。芳香醛的苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)能很好地進(jìn)行；當(dāng)在苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)活性和手性控制均有所下降，同樣一些芳香雜環(huán)醛類也能很好適應(yīng)該反應(yīng)。當(dāng)在芳香胺苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性均有不同程度提升，當(dāng)引入給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)活性則降低。

2.3產(chǎn)物衍生化

將插烯加成產(chǎn)物4b進(jìn)一步與亞硝基苯反應(yīng)獲得了含有四氫吲哚骨架的化合物5(Scheme 2)，反應(yīng)前后其手性保持不變，該骨架存在于許多具有生物活性的化合物[9-10]，為該類天然產(chǎn)物的合成提供了一種簡(jiǎn)單的合成方法。

3結(jié)論

通過(guò)三烯胺催化機(jī)制，成功實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀2,5-二烯酮的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，以較高收率(87%)及中等對(duì)映選擇性(78%)合成了7個(gè)新型的遠(yuǎn)端不對(duì)稱Mannich加成產(chǎn)物及其衍生物。

這種遠(yuǎn)端的不對(duì)稱反應(yīng)，由于傳遞距離較遠(yuǎn)，不僅會(huì)導(dǎo)致胺對(duì)HOMO的活化作用變?nèi)?，反?yīng)活性變差，而且也會(huì)使手性控制會(huì)變得很困難，所以如何實(shí)現(xiàn)該遠(yuǎn)端反應(yīng)的較好的手性控制依然是不對(duì)稱遠(yuǎn)端官能團(tuán)化一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)性工作。

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收稿日期：2016-05-05

作者簡(jiǎn)介：韋學(xué)振(1990-)，男，漢族，安徽阜陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事不對(duì)稱催化及手性藥物合成的研究。 E-mail: 1012516482@qq.com 通信聯(lián)系人： 杜瑋，講師， Tel.028-85501289, E-mail: duweiyb@scu.edu.cn

中圖分類號(hào)：O623.5; O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16121

Remote Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic 2,5-Dienones Catalyzed by Trienamine

WEI Xue-zhen，ZHOU Zhi，DU Wei*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Abstract：The remote asymmetric Mannich reaction has been developed in one-pot from benzaldehydes and anilines along with the cyclic 2,5-dienones through in situ generation of linear trienamine species under the catalysis of a chiral primary amine. Seven novel Mannich adducts were obtained in good yields (up to 87%) with moderate enantioselectivity(up to 78%) under the optimal conditions. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：trienamine; cyclic 2,5-dienone; one-pot; remote asymmetric Mannich reaction; synthesis