彭志允，彭環(huán)慶，黃凱庭，林輝文，唐鐘祥，李烽輝，王穎菁（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 南海 528200）

補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙療效及機制研究

彭志允，彭環(huán)慶，黃凱庭，林輝文，唐鐘祥，李烽輝，王穎菁
（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 南海 528200）

目的研究補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙療效及其機制。方法選擇膿毒癥患者68例按數(shù)字表法隨機分為對照組及觀察組各34例。對照組按照膿毒癥治療指南進行治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療，2組均以7 d為1個療程。2組分別記錄治療前（入住第1天，D1）、治療后第3天（D3）、第7天（D7）急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ）、凝血功能指標(biāo)、血管內(nèi)皮細胞損傷指標(biāo)（vW F和TM）水平，比較2組28 d病死率。結(jié)果2組D3、D7時凝血功能指標(biāo)PLT、APTT、PT、TT、D-D、FBG均好轉(zhuǎn)（P＜0.05），除FBG外，觀察組改善程度高于對照組（P＜0.05）；D3時vWF降低（P＜0.05），D7時vW F和TM均降低（P＜0.05），且觀察組較對照組降低更為明顯（P＜0.05）；D7時2組APACHEⅡ評分均明顯降低（P＜0.05），觀察組降低更為顯著（P＜0.05）；對照組和觀察組28 d病死率分別為25.0%和21.2%，2組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論補氣養(yǎng)陰活血法可改善膿毒癥患者凝血功能障礙，其機制可能是通過減輕血管內(nèi)皮細胞損傷實現(xiàn)。

膿毒癥；凝血功能；血管內(nèi)皮細胞；中藥

凝血功能障礙貫穿于膿毒癥患者疾病發(fā)展過程之中，是膿毒癥進展重要的環(huán)節(jié)之一［1］，而血管內(nèi)皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）的損傷是凝血功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵。調(diào)整異常的凝血功能治療膿毒癥是一個新的思路，單純西醫(yī)治療在改善膿毒癥凝血功能障礙并無太多方法，隨著膿毒癥中醫(yī)理論體系的建立，目前認(rèn)為膿毒癥凝血功能障礙的患者存在氣陰兩虛兼有瘀血的病理機制。結(jié)合前期研究工作［2］，我們采用補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙34例，觀察其療效并研究其可能機制。

1資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)①膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2001 年 12月國際膿毒癥定義會議之標(biāo)準(zhǔn)［3］。② 止凝血功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材《內(nèi)科學(xué)》：自發(fā)性皮膚黏膜出血，血小板（PLT）進行性減少，凝血酶時間（TT）、血漿凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）＜2 g/L和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）明顯增加，D-二聚體值升高。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)① 符合膿毒癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合止凝血功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)至少1項異常者；③年齡 18～75歲；④ 簽署知情同意書者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)① 不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者；②過敏體質(zhì)及中藥過敏者；③ 妊娠及哺乳期婦女；④ 精神病患者；⑤ 治療未超過 48 h死亡或出院患者；⑥ 患有免疫系統(tǒng)疾病或近期內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)劑者。

1.4一般資料本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2014年10月—2015年10月本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥患者68例，全部符合納入標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者入院時住院號按隨機數(shù)字表分為對照組34例（失訪2例）和觀察組34例（失訪1例）。2組性別、年齡、治療前嚴(yán)重膿毒癥（severe sepsis，SS）和膿毒癥休克（septic shock，SSH）例數(shù)、APACHEⅡ評分比較上，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較（±s）

表1　2組一般資料比較（±s）

組別對照組觀察組n SS/例SSH/例32 33 男/女18/14 18/15年齡/歲60±7.5 59±7.8 9 8 4 4 APACHEⅡ評分/分22.3±5.5 23.0±6.3

2方法

2.1治療方法2組均按照膿毒癥治療指南給予綜合治療。膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能障礙往往表現(xiàn)為不同部位的出血、皮下瘀斑等“血瘀證”表現(xiàn)，并且多有氣短、口渴、皮膚干燥等氣陰兩虛的癥狀，結(jié)合我們前期工作，考慮膿毒癥凝血功能障礙患者中醫(yī)辨證為氣陰兩虛夾瘀證，故觀察組在綜合治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液50 mL（雅安三九藥業(yè)有限公司）靜脈滴注，每天1次；另予生理鹽水100 mL加丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液 （上海第一生化藥業(yè)有限公司）30 mL靜脈滴注，每天 1次。2組均連續(xù)治療7 d。

2.2指標(biāo)檢測

2.2.1所有入選患者在治療前（入住第1天，D1）及治療第3天（D3）、第7天（D7）取靜脈血樣行血常規(guī)及凝血功能檢測，并取外周靜脈血樣5 mL，室溫放置30 min，2 000轉(zhuǎn)/min離心20 min，取血清，-20℃保存；療程結(jié)束后統(tǒng)一檢測血管內(nèi)皮細胞損傷指標(biāo)：血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）水平。詳細記錄2組各項病情指標(biāo)變化，進行APACHEⅡ評分，并追蹤記錄2組28 d病死率。

2.2.2血常規(guī)及凝血功能檢測采用我院檢驗科自動生化分析儀檢測；vWF采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定，試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供；TM采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由美國 Diagnositica Inc公司提供。嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

2.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計，計量資料屬正態(tài)分布的以±s表示，采用單因素析因方差分析，分類資料則采用χ2檢驗。

3結(jié)果

3.12組凝血功能指標(biāo)變化比較見表2。

表2　2組凝血功能指標(biāo)變化比較（±s）

表2　2組凝血功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

FIB/（mg/dL）1.26±0.25 2.17±1.111）3.05±1.221）1.25±2.31 2.24±1.021）3.32±1.541）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7 PLT/（109/L）93.55±54.20 112.32±32.121）129.36±36.211）93.44±45.36 128.56±42.201）2）146.66±32.501）2）APTT/s 45.19±1.13 40.32±1.201）35.23±1.251）45.28±2.01 39.21±1.561）2）31.25±2.351）2）TT/s 26.18±1.33 22.32±1.021）15.33±1.321）26.06±1.32 20.23±1.281）2）13.25±1.081）2）PT/s 22.31±1.22 18.32±1.201）13.21±1.741）22.23±1.02 17.25±1.061）2）11.35±2.111）2）D-D/（μg/m L）2.15±1.20 1.82±0.251）1.25±0.221）2.18±1.12 1.62±0.561）2）1.05±0.371）2）

3.22組vWF、TM變化比較見表3。

表3　2組vWF、TM變化比較（±s）

表3　2組vWF、TM變化比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

TM/（μg/L）8.26±3.26 8.06±2.32 4.23±1.021）7.86±5.65 7.74±5.50 2.90±2.331）2）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7 vWF/% 92.64±8.84 88.48±7.601）72.45±7.311）93.22±5.58 90.02±5.251）65.76±3.251）2）

3.32組APACHEⅡ評分比較見表4。

表4　2組APACHEⅡ評分比較（±s）

表4　2組APACHEⅡ評分比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

APACHEⅡ評分/分22.3±5.5 20.8±5.0 14.2±3.51）23.0±6.3 21.2±5.2 11.3±2.31）2）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7

3.42組28 d病死率比較見表5。

表5　2組28 d病死率比較

4討論

本研究結(jié)果表明：膿毒癥在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補氣養(yǎng)陰活血中藥治療，可以明顯改善患者凝血功能指標(biāo)，治療第7天觀察組APACHEⅡ評分較對照組降低更為明顯，同時觀察組VEC損傷指標(biāo)vWF和TM水平下降更為明顯，提示補氣養(yǎng)陰活血中藥改善膿毒癥患者的凝血功能可能與減輕VEC損傷有關(guān)。

膿毒癥發(fā)病機制涉及凝血功能障礙、過度炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂及其相互之間的影響［4-6］。凝血功能紊亂與膿毒癥患者的危重癥評分及預(yù)后有密切的關(guān)系［7-8］，因為膿毒癥時凝血功能紊亂不僅會導(dǎo)致疾病的進展及器官的損害，而且凝血系統(tǒng)活化會促進炎癥的進一步發(fā)展，炎癥也可引起凝血系統(tǒng)活化，二者相互影響，共同導(dǎo)致膿毒癥的惡化。抑制凝血系統(tǒng)的活化有助于抑制過度的炎癥反應(yīng)［9］。凝血功能障礙與炎癥反應(yīng)相互加重，VEC在此過程中起重要作用，過度炎癥表達損害VEC，而損傷的VEC通過表達抗凝及促凝血蛋白亦會加重凝血功能的紊亂。因此，減輕VEC損傷可作為調(diào)理膿毒癥凝血功能障礙的關(guān)鍵一環(huán)。但是，由于VEC的作用廣泛，采用單一藥物來防治VEC損傷顯得困難重重。中醫(yī)中藥可以針對膿毒癥患者全身機體狀況進行多靶點調(diào)理治療，其作用受到關(guān)注。雖然研究者對膿毒癥凝血功能障礙發(fā)病機制的看法有一定程度的分歧［10］，但是都認(rèn)識到膿毒癥患者存在正氣不足，臟真受損，氣陰兩傷的發(fā)病之本，因此，治療上補氣養(yǎng)陰必不可少。而存在凝血障礙的膿毒癥患者，血瘀證往往伴隨出現(xiàn)，因此活血法也是膿毒癥凝血功能障礙的重要治法。

參麥注射液具有補氣養(yǎng)陰的功效，在臨床上廣泛應(yīng)用于膿毒癥的治療。研究表明：參麥注射液具有保護膿毒癥患者器官功能［11］、增強免疫［12］、改善微循環(huán)及改善凝血功能障礙等作用［13-14］。既往研究采用丹紅注射液、血必凈等具有活血化瘀作用的中藥制劑治療膿毒癥，可以改善其凝血功能障礙［15-16］。丹參酮ⅡA是活血化瘀代表藥物丹參的提取物，實驗和臨床研究都證明其具有保護VEC的作用［17-18］。從本研究結(jié)果可以看出：聯(lián)合使用參麥注射液及丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療能改善膿毒癥凝血功能，減輕VEC損傷并且能夠降低患者的危重癥評分，減輕病情。在減少28 d病死率方面，觀察組雖然表現(xiàn)出一定程度的優(yōu)勢，但與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與觀察病例數(shù)過少有關(guān)，需要進一步進行多中心、大規(guī)模的臨床研究予以證實。

綜上，在膿毒癥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補氣養(yǎng)陰活血中藥治療，可以改善膿毒癥患者的病情和凝血功能障礙。改善凝血功能障礙的機制可能與減輕VEC損傷有關(guān)，值得進一步研究。

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R278

B

1000-338X（2016）02-0007-03

2016-01-20

佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項目（2014AB000812）

彭志允（1981—），男，主治中醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療危重癥研究。