劉愛紅, 楊 光

(沈陽師范大學 數(shù)學與系統(tǒng)科學學院, 沈陽 110034)

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血管外給藥單室模型的最優(yōu)控制

劉愛紅, 楊 光

(沈陽師范大學 數(shù)學與系統(tǒng)科學學院, 沈陽 110034)

考慮血管外給藥單室模型的脈沖最優(yōu)控制問題。首先,利用脈沖微分方程和常微分方程重新改寫傳統(tǒng)的血管外給藥微分方程模型,從而既突出給藥這一脈沖過程,又將一次給藥模型推廣為周期性多次給藥模型;然后,求解新建立的脈沖微分方程,進而確定每次給藥后吸收部位藥量和體內藥量的表達式;接下來,利用一階和二階導數(shù)推導出每次給藥后藥量的變化規(guī)律和藥量與給藥次數(shù)之間的內在聯(lián)系,并給出一個療程內體內藥量的最高值與最低值;再次,構建描述體內藥量積蓄程度的目標函數(shù),利用最優(yōu)化方法,確定最佳給藥次數(shù)、時間間隔和劑量,使得藥物在體內的積蓄最少,對人體的傷害最小;最后,Matlab仿真結果表明該方法有效、可行。

單室; 血管外給藥; 藥量; 給藥方案; 脈沖微分方程; 最優(yōu)控制

藥物動力學是一門藥效學與數(shù)學有效結合的交叉學科,模型的建立與給藥方案的設計一直是其研究的主要內容之一,到目前為止,有大量的相關文獻。對于單室血管外給藥模型,在模型建立方面,大多數(shù)都建立了如下的微分方程模型:

其中:Xa為吸收部位可吸收的藥量;X為體內的藥量。這個模型有一定的局限性。首先,這個模型不能直觀的反映出周期性給藥方式下的藥量變化;其次,此模型僅體現(xiàn)了給藥后藥量變化的連續(xù)性,卻未能體現(xiàn)給藥這一行為的特點。在給藥方案設計方面,少有文獻將最優(yōu)化方法與積蓄藥量對肝腎等器官的傷害程度結合在一起共同去確定最佳給藥方案。因此,本文將在模型建立和給藥方案設計這兩方面進行大膽的嘗試研究。

首先,本文考慮周期性給藥模式,運用脈沖微分方程改寫傳統(tǒng)的單室血管外給藥微分方程模型;其次,計算出一個療程內體內的最高、最低藥量;然后,運用最優(yōu)化理論,確定使得體內積蓄藥量最少,對人體害程度最小的最佳給藥間隔與給藥量;最后,通過仿真模擬證明本文建立模型的有效性。

1 血管外給藥單室模型的建立

本文給出如下假設:

[H1] 給藥是一個脈沖過程,首次給藥量為x0,維持給藥量為I;

[H2] 給藥的時間間隔恒為τ,1 d內的給藥次數(shù)為n,1 d的給藥次數(shù)不會超過5,否則太過繁瑣,即n≤5且n∈N,nτ=24。

[H3] 藥量在人體內積蓄程度用體內藥量在給藥時間內的積分來表示;

[H4] 吸收部位可吸收藥量的變化為τ-周期解,F為生物利用度,從第2次給藥開始,每次給藥后吸收部位藥量均為首次給藥量,則

Xa((i-1)τ-0)+FI=Fx0,i=2,3,…。

[H5] 中毒臨界值hmax與藥效臨界值hmin均是已知的常數(shù)。

[H6] 本文考慮短期給藥且一個療程為6 d,即144 h。

依據上述假設,可得新模型:

由式(2)前4項可得

由[H4]和式(3)可得

注1 根據[H4]及式(3),易得第i次給藥后吸收部位可吸收藥量的表達式為

2 最佳給藥策略的確定

最佳給藥方案使體內藥量在一個療程內積蓄最小,并且從第2次給藥時刻起體內藥量均在藥效臨界值與中毒臨界值之間。首先確定每次給藥后體內藥量的表達式,然后根據最優(yōu)化方法給出最佳給藥方案的最優(yōu)化模型。

定理1 對于血管外給藥模型(2),在一個療程,即在[0,144]內,第i次給藥后體內藥量的表達式為

其中:(i-1)τ≤t≤iτ,i=1,2,…,6n;nτ=24。

證明 第1次給藥后體內藥量的表達式(4)式已給出。第2次給藥后,體內藥量的初值為

等價于求解如下微分方程:

即

同理可得第i次給藥后體內藥量的表達式為式(7)。

定理2 在整個療程內,體內最高藥量為最后一次給藥期間的最高藥量,且為

證明 令θ=t-(i-1)τ, (i-1)τ≤t≤iτ,i=1,2,…,6n,nτ=24, 0≤θ≤τ。

則第i次給藥后體內藥量的表達式(7)變?yōu)?/p>

由于

因此,?θ, 0≤θ≤τ,i次給藥后體內藥量隨著i增大而增大。

θ*

由于

所以當θ滿足式(11)時,此時刻藥量為第i次給藥后體內最高藥量。綜上可知,最后一次給藥后體內藥量X6n(t)的最高值即為是整個療程體內最高藥量,即為(9)。

注2 為了使藥物達到藥效且不對人體造成中毒,要求第2次給藥在τ時刻的藥量與體內最高藥量均在藥效臨界值與中毒臨界值之間,即滿足下列條件即可

hmin

定理3 在一個療程內,體內藥物的積蓄f為

證明 由[H3]、式(10)易得。

且最佳給藥間隔τ*及維持給藥量I*為

3 仿真與討論

設有某種藥物ka=1h-1,k=0.1h-1,hmin=5 000 μg,hmax=50 000μg,F=0.8,將數(shù)據帶入上述最優(yōu)化模型中,運用Matlab軟件求解可得

此時,一個療程內吸收部位與體內藥量的變化圖像如圖1、圖2所示。圖1說明給藥確實是一個脈沖過程,且吸收部位藥量的變化是周期的。此外,如此的給藥方式保證了體內藥量積蓄最小,且每次給藥后的藥量都在藥效之上,中毒臨界值之下,這符合最佳給藥策略的期望,模型有效可行。

圖1 吸收部位藥量變化Fig.1 Variety of dose in absorption site

圖2 體內藥量變化Fig.2 Variety of dose in vivo

4 結 論

本文在周期性給藥的前提下,結合脈沖微分方程和常微分方程建立了新的血管外給藥單室模型,突出了給藥的脈沖過程,將一次給藥模型拓展為周期性多次給藥模型。另外,考慮了藥量在體內的積蓄程度,運用最優(yōu)化理論,構造了給藥方案設計的最優(yōu)控制模型,確定的最佳給藥間隔、給藥量使得藥物在體內的積蓄最小,對人體的傷還最小。Matlab仿真結果證明了方案的科學可行性。

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Optimal control for one-compartment extravascular administration model

LIU Aihong, YANG Guang

(College of Mathematics and Systems Science, Shenyang Normal University, Shenyang 110034, China)

This paper considers the issue of impulsive optimal control for one-compartment extravascular administration model. Initially, impulsive differential equations and ordinary differential equations are used to rewrite the traditional extravascular administration differential equation model so as to highlight the impulsive process of dosing and promote the once dosing model to periodic dosing model. Furthemore, expressions of doses in vivo and absorption site after each dosing are determined by solving the fresh impulsive differential equation. The varying pattern of dose and the inner relationship between dose and number of dosing are obtained by the first and second order derivates, and the highest and lowest doses of drugs during a course of treatment are given. Additionally, a target function which describes the accumulation extent of drugs in vivo is constructed, the best dosing numbers, time interval and doses are obtained by optimization methods, which makes the accumulation extent of drugs in vivo minimum as well as brings the least harm to human body. Finally, the simulation result operated by Matlab shows the validity and feasibility of the proposed method.

one-compartment; extravascular administration; dose; dosing strategy; impulsive differential equations; optimal control

2016-03-02。

遼寧省科技廳自然科學基金資助項目(2014020120)。

劉愛紅(1990-),女,遼寧北票人,沈陽師范大學碩士研究生; 楊 光(1964-),女,遼寧撫順人,沈陽師范大學教授,博士。

1673-5862(2016)03-0287-04

O232

A

10.3969/ j.issn.1673-5862.2016.03.007