丁煥發(fā)王尚云徐曉辰劉淑娟蘭立強韋涌濤（ 青島市第八人民醫(yī)院內分泌科，山東 青島 6600； 青島市第八人民醫(yī)院檢驗科，山東 青島 6600）

外周血單核細胞NLRP3炎性體mRNA表達在急性痛風性關節(jié)炎鎮(zhèn)痛治療不同時間動態(tài)變化的研究

丁煥發(fā)1*王尚云2徐曉辰1劉淑娟1蘭立強1韋涌濤2
（1 青島市第八人民醫(yī)院內分泌科，山東 青島 266100；2 青島市第八人民醫(yī)院檢驗科，山東 青島 266100）

目的 檢測急性痛風性關節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）患者鎮(zhèn)痛治療不同時間外周血單核細胞（peripheral blood monocytes，PBMCs）中NLRP3炎性體［NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）、半胱天冬酶-1（caspase-1）］mRNA表達水平的變化，探討該炎性體在AGA發(fā)病中可能的作用機制。方法 用RT-PCR法檢測100名健康查體者（對照組，C）和100例AGA患者（觀察組，T）治療前（D0）及應用藥物治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14（D14）天NLRP3炎性體mRNA表達水平。觀察組與對照組比較采用獨立樣本t檢驗，觀察組內不同時間對比采用配對樣本t檢驗，一般生理指標及血生化指標用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量資料用（±s）表示。采用IBM SPSS 19.0軟件包對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。結果 AGA鎮(zhèn)痛治療不同時間觀察組內比較，D0與D3相比，NLRP3 mRNA、ASC mRNA及csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；D0與D7、D14相比，NLRP3 mRNA及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。D3與D7、D14相比，NLRP3 mRNA及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。D7與D14相比，NLRP3 mRNA表達水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ASC mRNA表達水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 NLRP3炎性體在AGA患者鎮(zhèn)痛治療過程中表達水平異常，提示它們在AGA發(fā)病中參與了炎性反應過程，在炎癥機制中可能發(fā)揮了重要作用。

凋亡相關斑點樣蛋白；半胱天冬酶-1；NLRP3；炎性體；痛風性關節(jié)炎

隨著社會的發(fā)展，急性痛風性關節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）患病率隨年齡的增長有逐漸增高的趨勢，且常伴有多種代謝病及心腦血管病，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，臨床上以男性患者多見，女性約占5%［1］，且多為絕經(jīng)期后婦女。近年來研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細胞系統(tǒng)在AGA啟動、進展及緩解中均發(fā)揮了關鍵作用，其中白細胞介素（interleukin，IL）-1β是單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU ） 晶體誘導炎癥的關鍵因子，NLRP3炎性體通過促進IL-1β的生成在AGA發(fā)作中發(fā)揮不可替代的作用［2］。對于AGA的治療目前仍采用24 h內服用NSAIDs、CO2抑制劑、秋水仙堿或類固醇藥物等進行抗炎治療［3］。本研究即對此進行研究、探討，以期發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性體在AGA啟動、進展及緩解的各個階段表達水平的變化及意義，指導AGA的早期防治及優(yōu)化治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象。觀察組（T）：隨機選取符合以下診斷標準和剔除標準的患者100例（男95例，女5例），年齡（47.25±10.99）歲，全部來自本院2014年8月至2016年2月的門診患者。①急性痛風性關節(jié)炎診斷標準：應用美國風濕病協(xié)會（ACR）1997年制定的診斷標準。②入選和剔除標準：a.符合ACR診斷標準的急性原發(fā)性痛風性關節(jié)炎。b.排除心血管、腎臟、血液疾病、腫瘤疾病引起的繼發(fā)性痛風。c.排除合并感染性疾病患者。d.排除自身免疫性疾病及全身系統(tǒng)疾病患者。e.年齡18～75歲。f.一般情況良好。g.未服用降尿酸藥物治療者。對照組（C）：隨機選取青島本地居民健康查體者100例（男95例，女5例），年齡（46.15±11.80）歲，排除高尿酸血癥患者。高尿酸血癥的診斷標準：是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血清尿酸水平（37 ℃）男性＞420 μmol/L ，絕經(jīng)前女性＞360 μmol/L，絕經(jīng)后女性的診斷標準同男性。

1.2 治療方案：在低嘌呤飲食、足量飲水前提下，AGA藥物治療方案：①鎮(zhèn)痛：為主要治療措施。秋水仙堿片，服藥療程14 d：前3天0.5毫克/次，3次/天，餐后服；然后0.5毫克/次，2次/天，餐后服，連續(xù)用藥7 d；后4 d 0.5毫克/次，1次/晚，睡前服。依托考昔片，服藥療程10 d：前3 d 120毫克/次，1次/天，餐后服；3 d后60毫克/次，1 次/天，餐后服，連續(xù)用藥7 d。②堿化尿液：抑制尿酸在腎臟形成晶體，促進尿酸腎臟排泄。尿pH值維持在6.2～6.8。給予口服枸櫞酸鉀鈉顆粒（逍適檸）2.5克/次，4次/天（三餐后及睡前）。治療過程中若出現(xiàn)肝、腎功能異常及胃腸道反應則予以排除。

1.3 觀測指標：①測定兩組的一般生理指標：年齡（Age）、身高（BH）、體質量（BW）、收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）、腰圍（WC）、臀圍（HC）。計算腰臀比（WHR）及體質量指數(shù)（BMI）。BMI=體質量（kg）/身高（m）2。②測定兩組的空腹血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C-反應蛋白（CRP）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。測定兩組全血白細胞總數(shù)（WBC）、中性粒細胞數(shù)（NEUT）、中性粒細胞百分比（NEUT%）。③測定觀察組治療前（第0天，D0）及治療后第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）PBMCs中NLRP3 mRNA、ASC mRNA及 caspase-1 mRNA。同時測定對照組上述指標，與觀察組治療前指標進行比較研究。

1.4 主要檢測方法：所有入選者由專人進行一般生理指標測量并記錄。實驗中血清ALT、AST、UA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、 Cr、BUN的檢測用全自動生化分析儀。PBMCs中NLRP3、ASC及 caspase-1 mRNA采用RT-PCR檢測。血分析采用SYSMEX XT-2000i全自動血液分析儀檢測。

1.5 統(tǒng)計學處理：NLRP3炎性體mRNA在觀察組與對照組間比較采用獨立樣本t檢驗，在觀察組內不同時間對比采用配對樣本t檢驗，一般生理指標、血生化指標及全血分析白細胞數(shù)等用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量資料用 （±s）表示。采用IBM SPSS 19.0軟件包對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1 一般臨床資料及實驗室檢查指標比較：觀察組與對照組比較，兩組性別、Age、AST差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP 、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、HDL-C、C-RP、WBC、NEUT、NEUT%均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05～0.01），見表1。

2.2 兩組間NLRP3炎性體 mRNA表達水平比較：觀察組與對照組相比，NLRP3 mRNA及aspase-1 mRNA表達水平在D0、D3均顯著降低，ASC mRNA表達水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；NLRP3 mRNA表達水平在D7顯著降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；ASC mRNA表達水平在D14顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；其他階段與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組一般資料及實驗室檢查指標水平（s）

表1 兩組一般資料及實驗室檢查指標水平（s）

注：*觀察組與對照組相比（T vs C）P＜0.01，#觀察組與對照組相比（T vs C）P＜0.05

項目（單位）　　組別觀察組（T）　　對照組（C）Sex （Male/Female）　95/5　95/5 Age （Year）　47.25±10.99　46.15±11.80 BH （cm）　171.97±5.61*　162.82±6.34 BW （kg）　79.76±11.01*　65.08±9.71 BMI （kg/m2）　26.87±3.54*　24.48±2.87 SBP （mm Hg）　138.96±14.90*　132.61±16.74 DBP （mm Hg）　88.24±11.22*　83.65±8.95 WC （cm）　96.77±8.29*　87.10±8.90 HC （cm）　104.74±6.56*　101.11±7.65 WHR　0.92±0.05*　0.86±0.05 FPG （mmol/L）　6.48±1.49*　5.99±0.98 UA （μmol/L）　432.21±127.56*　275.93±69.47 ALT （U/L）　29.40±19.37*　20.05±13.18 AST （U/L）　20.72±9.62　19.79±7.27 Cr （μmol/L）　83.37±28.59*　61.78±13.35 BUN （mmol/L）　5.97±2.36*　4.50±0.87 TG （mmol/L）　2.56±2.19*　1.46±0.85 TC （mmol/L）　5.91±1.35*　5.21±1.17 LDL-C （mmol/L）　3.72±0.97*　3.06±0.96 HDL-C （mmol/L）　1.31±0.21*　1.45±0.28 CRP （mg/L）　7.36±3.66*　3.55±0.84 WBC （×109/L）　8.80±1.45*　6.24±1.01 NEUT （×109/L）　7.40±1.57*　4.41±0.93 NEUT%　0.84±0.10*　0.70±0.07

2.3 觀察組內NLRP3炎性體 mRNA表達水平比較：治療不同時間觀察組內比較，D0與D3相比，NLRP3 mRNA、ASC mRNA及csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；D0與D7、D14相比，NLRP3 mRNA及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。D3與D7、D14相比，NLRP3 mRNA及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。D7與D14相比，NLRP3 mRNA表達水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ASC mRNA表達水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討 論

痛風（Gout）是因嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少、血UA持續(xù)升高而導致MSU 晶體析出并沉積于組織或器官引起的一組臨床癥候群，屬于代謝性風濕病［4］。報道顯示，國內痛風的患病率目前在1%～3%，2009年山東沿海地區(qū)當?shù)鼐用裢达L患病率為1.96%，2007年～2008年美國痛風患病率上升至3.9%［5］。AGA可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，且常伴有糖尿病、肥胖、心腦血管病、腎臟病等，患病率隨年齡的增長有逐漸增高的趨勢。本研究中，與對照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP 、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、HDL-C均明顯升高（P＜0.01）亦支持上述觀點。AGA臨床上以男性患者多見，女性約占5%［1］，且多為絕經(jīng)期后婦女。AGA發(fā)作時疼痛劇烈，患者異常痛苦，嚴重影響日常工作和生活。目前尚無根治AGA的辦法，及時有效的早期治療，尤其是鎮(zhèn)痛治療，可以有效減少痛風的發(fā)作，使病情好轉［6］。近年來研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細胞系統(tǒng)在AGA啟動、進展及緩解中均發(fā)揮了關鍵作用，其中IL-1β是MSU晶體誘導炎癥的關鍵因子，NLRP3炎性體通過促進IL-1β的生成在痛風發(fā)作中發(fā)揮不可替代的作用。

表2 兩組NLRP3 炎性體mRNA表達水平（±s）

表2 兩組NLRP3 炎性體mRNA表達水平（±s）

注：※觀察組與對照組相比（T vs C）P＜0.01，※※觀察組與對照組相比（T vs C）P＜0.05；*D0與D3相比（D0 vs D3）P＜0.01，**D0 與D3相比（D0 vs D3）P＜0.05；#D0與D7相比（D0 vs D7）P＜0.01，##D0與D7相比（D0 vs D7）P＜0.05；△D0與D14相比（D0 vs D14）P＜0.01，△△D0與D14相比（D0 vs D14）P＜0.05；▲D3與D7相比（D3 vs D7）P＜0.01，▲▲D3與D7相比（D3 vs D7）P＜0.05；★D3與D14相比（D3 vs D14）P＜0.01，★★D3與D14相比（D3 vs D14）P＜0.05；◇D7與D14相比（D7 vs D14）P＜0.01，◇◇D7與D14相比（D7 vs D14）P＜0.05

D0　D3　D7　D14 ASC mRNA　0.028±0.016#△※　0.030±0.020▲★※　0.017±0.012◇※　0.013±0.007※※　0.011±0.006 csapase -1 mRNA　0.047±0.030#△※　0.052±0.030▲★※　0.113±0.057　0.124±0.066　0.119±0.061 NLRP3 mRNA　0.077±0.039#△※　0.086±0.046▲★※　0.103±0.054◇◇※　0.123±0.078　0.130±0.070 NLRP3炎性體mRNA　T C

NLRP3炎性體，即Nod樣受體蛋白3 （nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎性體是位于細胞內的一種蛋白質復合體，主要功能為活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）以間接調控IL- lβ、IL-18［7］、和IL-33等的成熟和分泌，具有調控機體炎性反應的功能。NLRP3炎性體是由核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs）家族成員NLRP3 （NLR family，pyrin domain containing 3）、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosisassociated speck-like protein containing CARD，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）組成的復合體，是內源性或外源性危險信號的胞質內感受器，是活化caspase-1的分子平臺，調控IL-lβ和白細胞介素18（IL-18）等促炎細胞因子的成熟和分泌。IL-lβ是一個經(jīng)典的促炎性細胞因子，活化的IL-lβ與靶細胞上的IL-1受體結合，激活IL-1信號通路和髓樣分化因子（myeloid differentiation factor，MyD88）依賴的NF-κB通路，促進IL-1等促炎因子轉錄，誘導機體炎性反應。研究證實，IL-lβ是促進多種代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的重要炎性因子，阻斷其生物學效應能有效緩解代謝性疾病的進展。NLRP3是模式識別胞內受體Nod樣受體蛋白家族的成員，廣泛表達于樹突細胞、單核細胞和巨噬細胞，具有識別病原體的功能。ASC是NLRP3炎性體的雙重銜接蛋白，能夠以某種橋梁的形式將NLRP3和caspase-1前體連接起來，最終形成具有酶活性的異二聚體caspase-1。caspase-1作為炎性體的效應蛋白，能夠將無活性的IL-18和IL-1β前體剪切為成熟的IL-18和IL-1β，促進其成熟分泌。

目前研究認為，NLRP3炎性體是MSU 導致痛風的核心機制。Martinon等［8］研究顯示，NLRP3介導MSU誘導痛風發(fā)生發(fā)展，其機制可能與MSU誘導K+外流有關，還可能與線粒體來源的活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放有關，溶酶體破裂也可能是MSU激活NLRP3炎性小體的機制之一。本研究結果顯示，AGA發(fā)病時及治療后第3天，ASC mRNA表達水平均顯著高于對照組（P ＜0.01）；NLRP3 mRNA及caspase-1 mRNA表達水平均顯著低于對照組（P＜0.01），說明在炎癥早期，NLRP3炎性體參與了疾病過程。治療后第7天，患者NLRP3 mRNA表達水平仍低于對照組（P＜0.01），ASC mRNA表達水平仍高于對照組（P＜0.01），caspase-1 mRNA表達水平與對照組無明顯差異，提示在炎癥持續(xù)存在期間，NLRP3炎性體持續(xù)參與炎癥過程，隨病程進行，炎癥消退過程中，抑制炎癥的調控因素可能逐漸出現(xiàn)。治療第14天NLRP3 mRNA及caspase-1 mRNA表達水平與對照組無明顯差異，ASC mRNA表達水平仍高于對照組（P ＜0.05），較前已明顯降低，結果顯示AGA炎癥消退，趨于正常，ASC表達可能存在其他途徑及意義。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，給予AGA鎮(zhèn)痛治療不同時間，觀察組內NLRP3炎性體 mRNA表達水平，D0與D3相比，NLRP3 mRNA、ASC mRNA 及csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示在AGA發(fā)病初期，炎癥啟動及早期進展階段，鎮(zhèn)痛治療并未完全抑制NLRP3炎性體發(fā)揮作用；D0與D7、D14相比，NLRP3 mRNA及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；D3與D7、D14相比，NLRP3 mRNA 及csapase-1 mRNA表達水平明顯降低，ASC mRNA表達水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），表明在AGA進展階段，鎮(zhèn)痛治療逐漸發(fā)揮作用，NLRP3炎性體作用逐漸減弱，炎癥被抑并逐漸消退。D7與D14相比，NLRP3 mRNA表達水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ASC mRNA表達水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；csapase-1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），結果提示炎癥進一步減弱，病情趨于穩(wěn)定。

AGA的前炎性介質來源于常駐的滑膜細胞和遷移的單核巨噬細胞，而NEUT的侵入和活化是最重要的環(huán)節(jié)。發(fā)病時關節(jié)滑液和滑膜中出現(xiàn)的大量NEUT甚至可與急性化膿性關節(jié)炎時相當［9］。本研究中，發(fā)病時的WBC、NEUT、NEUT%及CRP均顯著高于對照組，提示AGA發(fā)病時WBC及NEUT在炎癥初期就參與了反應。

總之，本研究結果表明，NLRP3炎性體在AGA患者發(fā)病及鎮(zhèn)痛治療過程中水平異常，提示它們在AGA發(fā)病中參與了炎性反應過程，在炎癥機制中可能發(fā)揮了重要作用。結果亦提示，NLRP3炎性體在炎癥過程中存在負向調節(jié)，它們在炎癥發(fā)生、進展及緩解中的負面作用亦可能存在，需要在今后的研究中進一步探討。

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Changes of Expression of NLRP3 Inflammasome mRNA in PBMCs of Patients with Acute Gouty Arthritis in Analgesic Treatment Process

DING Huan-fa1*， WANG Shang-yun2， XU Xiao-chen1， LIU Shu-juan1， LAN Li-qiang1， WEI Yong-tao2
（1 Department of Endocrinology， Qingdao Eighth People's Hospital， Qingdao 266100， China； 2 Laboratory Department， Qingdao Eighth People's Hospital， Qingdao 266100，China）

Objective To study the changes of expression level of NLRP3 （NLR family， pyrin domain containing 3） inflammasome （NLRP3， ASC，caspase-1） mRNA in peripheral blood monocytes （PBMCs） of patients with acute gouty arthritis （AGA） in analgesic treatment process， and the roles of them in pathogenesis in AGA. Methods NLRP3 inflammasome mRNA was measured using reverse transcription-polymerase chain reaction （RT-PCR） in PBMCs. The expression of NLRP3 inflammasome mRNA in PBMCs was compared between patients with AGA （T， n=100 ） and healthy controls （C， n = 100）， and compared within patients group. T consisted of four stages of disease process?: pretherapy （D0）， 3rd day after medications （D3）， 7th day after medications （D7） and 14th day after medications （D14）. The statistical data were analyzed by IBM SPSS 19.0 software. Result The expression of NLRP3 mRNA， ASC mRNA and caspase-1 mRNA increased insignificantly when D0 compared to D3（P＞0.05）. The expression of NLRP3 mRNA and caspase-1 mRNA reduced significantly and ASC mRNA increased significantly in D0 when compared to D7 and D14（P＜0.01）. The expression of NLRP3 mRNA and caspase-1 mRNA reduced significantly and ASC mRNA increased significantly when D3 compared to D7 and D14（P＜0.01）. When D7 compared to D14， the expression of NLRP3 mRNA reduced significantly（P＜0.05） and ASC mRNA increased significantly（P＜0.01）. Conclusion Dysregulated expression of the NLRP3 inflammasome mRNA are involved in the inflammatory response and play key roles in analgesic treatment process of AGA.

Apoptosis-associated speck- like protein； Caspase-1； NLRP3； Inflamm-asome； Arthritis gouty

R589.7

B

1671-8194（2016）18-0001-03

青島市衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目，項目編號：2014-WJZD103

E-mail： huanfadings@163.com