田帥　張利宣　馬子健　張圣涵　趙維江　李智勇

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·論著·

慢性心力衰竭患者應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療對心功能和NT-proBNP的影響

田帥張利宣馬子健張圣涵趙維江李智勇

050051石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院干部病房(田帥、張利宣、馬子健、張圣涵、趙維江)；河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院東院骨二科(李智勇)

【摘要】目的觀察慢性心力衰竭患者應(yīng)用磷酸肌酸鈉后心功能和血漿氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)的改善情況。方法選取慢性心力衰竭患者共98例，隨機分為常規(guī)治療組和磷酸肌酸鈉組，每組49例，常規(guī)治療組給予常規(guī)抗心力衰竭治療，磷酸肌酸鈉組在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉，療程4周。治療前后評價兩組患者的治療有效率、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)和血漿NT-proBNP變化。結(jié)果治療后磷酸肌酸鈉組治療有效率高于常規(guī)治療組(P<0．05)，LVEF與常規(guī)治療組比較明顯增加(P<0．05)，LVEDD、LVESD明顯下降(P<0．05)，血漿NT-proBNP水平較對照組明顯下降(P<0．05)。結(jié)論慢性心力衰竭患者在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療可顯著改善患者的心功能、降低血漿NT-proBNP水平。

【關(guān)鍵詞】磷酸肌酸鈉；慢性心力衰竭；心功能；NT-proBNP

研究顯示，心力衰竭的發(fā)病機制除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致心室重構(gòu)外，心肌能量代謝異常也是心力衰竭的一個重要因素[1]。在慢性心力衰竭患者的心肌細胞內(nèi)，磷酸肌酸的濃度顯著低于正常心肌，且下降程度和心衰程度呈正相關(guān)。磷酸肌酸主要存在于心肌和骨骼肌，用于ATP的再合成，而肌動球蛋白的收縮需要ATP提供能量，磷酸肌酸水平在心功能損傷的恢復(fù)中起著重要的作用[2]，其作為改善心肌能量代謝藥物已被廣泛應(yīng)用于臨床。血漿氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)在心室容量或者室壁張力升高時大量分泌，其水平與心功能的分級明顯相關(guān)，心功能分級越高，NT-proBNP的水平就越高，目前已經(jīng)作為診斷與治療心力衰竭以及預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的常規(guī)指標[3]。本文通過在常規(guī)應(yīng)用抗心力衰竭藥物治療同時加用磷酸肌酸鈉治療，以觀察心功能相關(guān)指標左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)及氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)的改善情況。報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年至2014年我院住院的慢性心力衰竭患者98例。其中男62例，女36例；年齡50～88歲，平均年齡(68±7)歲；其中冠心病43例，高血壓性心臟病14例，冠心病合并高血壓病35例，肺源性心臟病6例。所有患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中慢性心力衰竭相關(guān)診斷標準，并排除休克、嚴重感染、甲狀腺功能亢進、合并肝、腎功能障礙、合并惡性腫瘤者及有其他嚴重器質(zhì)性疾病者。將患者隨機分為磷酸肌酸鈉組和常規(guī)治療組，每組49例。2組性別比、平均年齡、基礎(chǔ)疾病、射血分數(shù)、心功能、使用藥物等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　磷酸肌酸鈉組與常規(guī)治療組患者基本情況的比較　n=49,例(%)

1.2心功能分級2組患者按美國紐約心臟病學(xué)會NYHA分級方案進行心功能分級[4]：(1)Ⅰ級：患者患有心臟病但活動量不受限制，平時一般活動不引起疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。(2)Ⅱ級：心臟病患者的體力活動受到輕度的限制，休息時無自覺癥狀，但平時一般活動下可出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。 (3)Ⅲ級：心臟病患者體力活動明顯限制，小于平時一般活動即引起上述的癥狀。(4)Ⅳ級：心臟病患者不能從事任何體力活動。休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰的癥狀，體力活動后加重。

1.3方法常規(guī)治療組和磷酸肌酸鈉組均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，常規(guī)治療參照心力衰竭治療指南，包括：(1)臥床休息、氧氣吸入、限制水鈉的攝入、糾正電解質(zhì)紊亂等一般支持治療及祛除誘因(如糾正房顫、控制感染)、控制病因(如改善心肌缺血、抗血小板、控制高血壓、高血糖等)治療；(2)根據(jù)病情給予強心劑、利尿劑、硝酸甘油或硝普鈉強心利尿擴血管減輕心臟前后負荷，及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑改善心室重構(gòu)等藥物治療。磷酸肌酸鈉組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予補充磷酸肌酸鈉(商品名唯嘉能，海口奇力制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/支)治療，每次1 g，加至250 ml 5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中, 30～45 min內(nèi)靜脈滴注，2次/d，療程為4周。并于治療前后查血常規(guī)、肝腎功能，觀察有無不良反應(yīng)。

1.4療效判定依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局制定的 《新藥治療研究指導(dǎo)原則》 療效標準評定，按NYHA標準進行心功能分級。顯效：治療后心功能改善Ⅱ級以上，或達到心功能Ⅰ級，心悸、氣促消失或顯著減輕，肺部濕啰音消失或顯著減少心率正常。有效：心功能改善Ⅰ級而未達到心功能I級，心悸、氣促癥狀減輕、肺部濕啰音減少及各項檢查有所改善。無效：治療后臨床癥狀體征無改善或加重，心功能無明顯變化或惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標

1.5.1心功能指標：使用飛利浦iE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2～5 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位，于胸骨旁左心室長軸切面、大動脈短軸、左心室短軸及心尖四腔切面測量心臟各徑值及心功能參數(shù)，分別測定治療前后LVEF、LVEDD、LVESD。

1.5.2NT-proBNP水平：治療前后測定患者腦鈉肽(BNP)水平。分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 ml，采用羅氏公司生產(chǎn)的E60型免疫電化學(xué)發(fā)光儀進行檢測，為了降低檢測誤差，檢測時均嚴格按照說明書的操作流程進行。

2結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較磷酸肌酸鈉組顯效26例(53.0%)，有效18例(36.7%)，無效5例(10.2%)?？傆行?9.8%；常規(guī)治療組顯效17例(34.5%)，有效20例(41.0%)，無效12例(24.5%)，總有效率75.5%。2組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。見表2。

表2　2組慢性心力衰竭患者臨床療效比較　n=49,例

2.22組心功能指標變化2組治療后較治療前均有LVEF升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD減低(P<0.05)；磷酸肌酸鈉組治療后LVEF、LVEDD、LVESD水平與常規(guī)治療組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別LVEF(%)治療前治療后t值P值LVEDD(mm)治療前治療后t值P值LVESD(mm)治療前治療后t值P值磷酸肌酸鈉組40.1±2.651.7±3.219.69<0.0564.2±2.856.4±3.212.84<0.0550.9±2.941.1±6.614.84<0.05常規(guī)組38.6±7.446.1±5.75.62<0.0563.5±2.358.9±2.79.08<0.0550.3±6.345.1±5.34.42<0.05 t值-1.34-6.001.354.180.614.37 P值>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3NT-proBNP水平變化2組治療后NT-proBNP水平與治療前比較均有下降(P<0.05)，2組治療后組間NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4不良反應(yīng)2組患者治療過程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能無明顯異常。

3討論

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，其患病率、復(fù)發(fā)率和病死率極高，對人類的健康造成了很大的危害。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機制為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被長期激活導(dǎo)致心室重構(gòu)[5]，因而，控制和減少心力衰竭發(fā)病率的關(guān)鍵在于使用有效的治療藥物改善心功能和抑制心室重構(gòu)[6]。目前慢性心力衰竭的治療主要為強心、利尿、擴血管藥物減輕心臟容量負荷，改善血流動力學(xué)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑抑制心室重構(gòu)，結(jié)合控制血糖、降脂、抗凝等措施，這些常規(guī)治療雖然能夠改善臨床癥狀和心功能，降低死亡和心血管事件的危險性[7,8]，但心力衰竭仍呈進行性發(fā)展，病死率仍居高不下，臨床遠期效果難以讓人滿意。隨著對細胞分子生物學(xué)及心力衰竭機制的進一步研究，人們逐步認識到心肌細胞能量代謝失調(diào)也是導(dǎo)致慢性心力衰竭的重要因素之一[9]。正常的心肌收縮能量是由脂肪酸和葡萄糖氧化代謝轉(zhuǎn)換成三磷酸腺苷(ATP)提供，由于心肌細胞長期缺血缺氧，導(dǎo)致ATP代謝發(fā)生紊亂，細胞內(nèi)能量代謝失衡，心肌細胞的能量供給不足及能量的利用障礙，均可導(dǎo)致心肌細胞壞死、纖維化，而心肌細胞的減少，心肌收縮力的下降、纖維化的增加均可使心室重構(gòu)更加明顯[4]。因而改善心肌能量代謝已成為治療心力衰竭的有效輔助方法。

組別NT-proBNP治療前治療后t值P值磷酸肌酸鈉組2054.8±124.5603.8±104.662.46<0.05常規(guī)組2012.3±146.8873.9±154.237.43<0.05 t值1.5510.15 P值>0.05<0.05

研究表明，在心力衰竭發(fā)生的早期階段即可出現(xiàn)內(nèi)源性磷酸肌酸的下降，其降低幅度可高達30%～70%[10]。Feng等[11]通過動物實驗研究表明，心肌細胞內(nèi)磷酸肌酸和ATP含量與左心室形成壓呈正比，提高心肌內(nèi)磷酸肌酸含量可明顯降低左室舒張末壓和舒張末內(nèi)徑，改善心功能。因此，增加心力衰竭患者外源性磷酸肌酸的供應(yīng)成為心力衰竭治療的一種新方法[12，13]。外源性CP可通過提高細胞內(nèi)ATP水平，為肌動蛋白-肌球蛋白絲的滑行提供能量，同時也減少黃嘌呤脫氫酶的活化，減少氧自由基的生成，減輕了心肌的過氧化損害[14]。此外，磷酸肌酸鈉能保護線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性以及正常的氧化磷酸化功能， 而且抑制膜通透改變孔道的開放，減少細胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等有害因子的生成，從而減少心肌細胞的凋亡[15]。

BNP最早是由日本的學(xué)者在 1988年從豬腦中分離出來的[16]，其廣泛分布于腦、脊髓、心臟及肺等組織或器官，其中以心臟中含量最高。目前認為BNP和NT-proBNP是心力衰竭生物標志物中的“金標準”，其在心力衰竭的診斷、治療、病情監(jiān)測、預(yù)后評估等方面均有一定價值[17，18]。BNP在循環(huán)血中的生物半衰期僅約為22 min，而NT-proBNP則長達120 min，左心室功能不全患者的NT-proBNP血漿濃度是BNP的2～10倍，心力衰竭時NT-proBNP變化幅度更大，且NT-proBNP分子量大，體外穩(wěn)定，不易受其他血漿內(nèi)容物含量的影響，因而在評定心功能不全方面較BNP更敏感。

本研究磷酸肌酸鈉組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上補充外源性磷酸肌酸鈉，為心肌代謝提供能量，增加心肌收縮力。本研究結(jié)果顯示，磷酸肌酸鈉組患者 LVEF 與常規(guī)治療組相比明顯提高，LVEDD、LVESD則有效降低，NT-proBNP水平也明顯下降，心功能改善情況較常規(guī)治療組顯著，表明在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉，能夠顯著增加慢性心力衰竭患者的心肌收縮力，降低血漿NT-proBNP水平，改善心功能。

綜上所述，常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用磷酸肌酸鈉治療心力衰竭，可有效增加心肌供能，改善心功能，有效緩解心衰癥狀，在臨床工作中值得推廣應(yīng)用。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.027

通訊作者：李智勇，050035石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院東院骨二科；

【中圖分類號】R 541.61

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)14-2173-03

(收稿日期：2016-01-19)

項目來源：河北省衛(wèi)生廳青年科技課題(編號：20120339)

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