楊小燕　周燕　孫乃同　唐云龍　邵鈺　單學(xué)赟　周茉　王純斌

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·論著·

硼替佐米為主化療方案輔以中藥治療多發(fā)性骨髓瘤骨病療效觀察

楊小燕周燕孫乃同唐云龍邵鈺單學(xué)赟周茉王純斌

224000江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院腫瘤血液科

【摘要】目的探討硼替佐米為主化療方案輔以中藥治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床療效及安全性。方法選取收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者共150例，以隨機(jī)區(qū)組法分為A、B、C組，每組50例，分別給予VAD方案、VAD方案+硼替佐米及VAD方案+硼替佐米+祛瘀散結(jié)湯治療，比較3組臨床療效，生活質(zhì)量改善率、治療前后疼痛數(shù)字評分(NRS評分)、白介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平及藥物毒副作用發(fā)生率等。結(jié)果C組患者臨床療效均顯著優(yōu)于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者生活質(zhì)量改善率均顯著高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者治療后NRS評分均顯著低于A組、B組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組患者治療后IL-6和CRP水平均顯著低于A組、B組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)C組患者藥物毒副作用發(fā)生率均顯著低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論祛瘀散結(jié)湯輔助硼替佐米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨病可有效控制病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，減輕疼痛程度和炎性反應(yīng)水平，且有助于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】中藥；硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤骨?。化熜?；安全性

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞異常增生導(dǎo)致的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型，占血液系統(tǒng)腫瘤總患病人數(shù)10%～15%[1]；而多發(fā)性骨髓瘤骨病是其最為常見并發(fā)癥之一，總體發(fā)生率可達(dá)70%～95%；患者一般以骨痛及骨質(zhì)破壞為主要臨床表現(xiàn)，常導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，嚴(yán)重者甚至可危及生命[2，3]。目前西醫(yī)采用硼替佐米為主化療方案用于多發(fā)性骨髓瘤治療效果良好，但對于合并骨病患者疼痛緩解及生活質(zhì)量改善方面仍無法滿足臨床需要。本次研究以我院2012年5月至2015年5月收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者作為研究對象，探討祛瘀散結(jié)湯輔助硼替佐米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床療效及安全性，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2012年5月至2015年5月收治多發(fā)性骨髓瘤骨病患者共150例，以隨機(jī)區(qū)組法分為A、B、C組，每組50例；A組中男27例，女23例；年齡45～70歲，平均年齡(54±5)歲；病程4個(gè)月～2年，平均病程(1.2±0.4)年;按照國際分期體系(ISS)臨床分期，Ⅰ期8例，Ⅱ期30例，Ⅲ期12例。B組中，男28例，女22例；年齡44～70歲，平均年齡(54±5)歲；病程6個(gè)月～2年，平均病程(1.2±0.5)年，按照ISS臨床分期，Ⅰ期10例，Ⅱ期28例，Ⅲ期12例。C組中，男25例，女25例；年齡47～70歲，平均年齡(54±5)歲;病程6個(gè)月～2年，平均病程(1.2±0.5)年；按照ISS臨床分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期30例，Ⅲ期13例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①符合張之南等[4]主編《血液病學(xué)》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②以骨痛為主要臨床表現(xiàn)，且X線檢查可見蟲蝕樣溶骨性損害病灶；③研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；④患者及家屬知情同意

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重臟器功能障礙；②合并精神系統(tǒng)疾??；③妊娠哺乳期女性；④臨床資料不全。

1.3治療方法A組患者給予VAD方案單用治療，包括長春瑞濱(10 mg/d靜脈滴注，第1～4天)+吡柔比星(10 mg/d靜脈滴注，第1～4天)+地塞米松(20 mg/d 靜脈滴注，第1～4天)；B組患者給予VAD方案+硼替佐米治療，其中VAD方案同A組，硼替佐米1.0～1.3 mg/m2靜脈滴注，第1、4、8、11天；C組患者給予VAD方案+硼替佐米+祛瘀散結(jié)湯治療，其中VAD方案和硼替佐米用法用量同以上2組；祛瘀散結(jié)湯組分包括黃芩30 g，黃芪30 g，黨參20 g，白花蛇舌草20 g，解毒草15 g，八角蓮15 g，土鱉蟲10 g及全蝎10 g，1劑加水500 ml煎至100 ml，早晚頓服；2組患者均以4周為1個(gè)療程，共行3～6個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)(1)記錄患者生活質(zhì)量改善例數(shù)，計(jì)算生活質(zhì)量改善率；以KPS評分治療后較治療前增加>10分判定為生活質(zhì)量改善[5]；(2)疼痛程度評價(jià)采用疼痛數(shù)字評分法(NRS)；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測包括IL-6和CRP，檢測儀器采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)AU5800全自動生化分析儀；(4)藥物毒副作用判定標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立癌癥研究所藥物毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)[5]，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變及胃腸道反應(yīng)。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)顯效，NRS評分減分率>70%；(2)有效，NRS評分減分率為40%～70%，患者可耐受；(3)無效，NRS評分減分率<40%或加重。臨床治療總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2結(jié)果

2.13組患者臨床療效比較C組患者臨床療效均顯著優(yōu)于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　3組患者臨床療效比較　n=50，例(%)

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

2.23組患者生活質(zhì)量改善率比較C組患者生活質(zhì)量改善率均顯著高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　3組患者生活質(zhì)量改善率比較　n=50，例

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

2.33組患者治療前后NRS評分比較C組患者治療后NRS評分均顯著低于A組、B組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　3組患者治療前后NRS評分比較　n=40,分,

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

2.43組患者治療前后IL-6和CRP水平比較C組患者治療后IL-6和CRP水平均顯著低于A、B組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別IL-6(ng/ml)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后A組13.5±1.78.6±1.2△9.7±1.89.0±1.5△B組7.5±1.78.5±1.2△9.7±1.79.0±1.5△C組7.6±1.86.3±0.9*#△9.6±1.88.3±1.1*#△

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

2.53組患者藥物毒副作用發(fā)生率比較C組患者藥物毒副作用發(fā)生率均顯著低于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5　3組藥物毒副作用發(fā)生率比較　n=40,例(%)

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

3討論

近年來隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈逐年增高趨勢；其中超過80%患者合并溶骨性骨病變，而由此造成骨痛及病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等多種骨病在給自身帶來極大痛苦的同時(shí)，已成為誘發(fā)死亡主要原因之一[7,8]。如何有效緩解多發(fā)性骨髓瘤骨病患者疼痛程度，提高生活質(zhì)量已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床干預(yù)主要目標(biāo)是緩解疼痛、改善生活質(zhì)、控制腫瘤進(jìn)展及預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生。化療是多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床治療基礎(chǔ)，其中VAD方案是臨床推薦化療方案之一；但已有研究證實(shí)，常規(guī)化療用于多發(fā)性骨髓瘤骨病治療完全緩解率較低，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)居高不下[9]。硼替佐米屬于一種蛋白酶體抑制劑，可通過對真核細(xì)胞26S蛋白酶體進(jìn)行直接抑制，干擾多種蛋白質(zhì)降解過程，繼而阻斷NF-κB信號通路及骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附，從而達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的作用[10]；其還能夠改善細(xì)胞對周圍環(huán)境化療敏感性，與多種化療藥物具有協(xié)同作用；同時(shí)還可降低甚至逆轉(zhuǎn)多柔比星耐藥性[11]。大量臨床研究顯示，硼替佐米輔助常規(guī)化療方案用于多發(fā)性骨髓瘤治療臨床效果優(yōu)于常規(guī)化療方案單用，可有效延長疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存期[12,13]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將多發(fā)性骨髓瘤骨病歸于“骨痹”、“骨蝕”范疇，病機(jī)為先天稟賦不足、后天久病所致體虛；而外感風(fēng)、濕、寒或熱邪內(nèi)襲腎精虧虛之體則可誘氣血運(yùn)行失暢，痰瘀內(nèi)毒搏結(jié)，久之則經(jīng)絡(luò)痹阻，筋骨失養(yǎng)而發(fā)為痹痛，故多發(fā)性骨髓瘤骨病中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)腎化瘀，祛毒散結(jié)為主。本次研究所用祛瘀散結(jié)湯方劑組分中黃芩清熱解毒，黃芪補(bǔ)氣健脾，黨參益氣固表，白花蛇舌草散結(jié)祛毒，解毒草泄熱解毒，八角蓮祛瘀止痛，土鱉蟲破瘀續(xù)骨，而全蝎則攻毒散鎮(zhèn)痛，諸藥合用可共奏補(bǔ)肝腎、散癌結(jié)、化瘀毒及續(xù)筋骨之功效。

本次研究結(jié)果中，C組患者臨床療效、生活質(zhì)量改善率均及治療后NRS評分均顯著優(yōu)于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤骨病有助于緩解骨痛程度，提高生活質(zhì)量。C組患者治療后IL-6和CRP水平均顯著低于A、B組及治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明祛瘀散結(jié)湯輔助硼替佐米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨病在降低機(jī)體IL-6和CRP水平方面優(yōu)勢明顯；已有研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤骨病患者體內(nèi)IL-6 和CRP水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且可作為腫瘤負(fù)荷及預(yù)后評價(jià)關(guān)鍵指標(biāo)之一[14]。而C組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，則證實(shí)中醫(yī)藥輔助用于療多發(fā)性骨髓瘤骨病治療可有效降低藥物不良反應(yīng)，提高治療依從性。

綜上所述，祛瘀散結(jié)湯輔助硼替佐米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤骨病可有效控制病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，減輕疼痛程度和炎性反應(yīng)水平，且有助于降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于研究入選樣本量少、隨訪時(shí)間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)確證。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.017

通訊作者：王純斌，224000江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院腫瘤血液科；

【中圖分類號】R 733.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)14-2143-03

(收稿日期：2016-01-13)

Therapeutic effects of traditional Chinese medicine combined with chemotherapy on multiple myeloma

YANGXiaoyan,ZHOUYan,SUNNaitong,etal.

DepartmentofOncologyandHaematology,TheThirdHospitalofYanchengCity,Jiangsu,Yancheng224000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the therapeutic effects and safety of traditional Chinese medicine (TCM) combined with chemotherapy (bortezomib) on multiple myeloma.MethodsOne hundred and fifty patients with multiple myeloma who were admitted and treated in our hospital from May 2012 to May 2015 were randomly divided into group A,group B and group C,with 50 patients in each group. The patients in group A were treated by VAD scheme, and the patients in group B were treated by VAD scheme+bortezomib, however,the patients in group C were treated by VAD scheme+ bortezomib+ Quyusanjie decoction. The clinical curative effects,improvement rate of life quality, NRS score, levels of IL-6,CRP before and after treatment, and the incidence of adverse drug effects were observed and compared among the three groups.ResultsThe clinical curative effects in group C were significantly better than those in group A and group B (P<0.05). After treatment the improvement rate of life quality in group C was significantly higher than that in group A and group B (P<0.05). The NRS scores in group C after treatment were significantly lower than those before treatment and those in group A and group B (P<0.05). The levels of IL-6 and CRP in group C after treatment were significantly lower than those before treatment and those in group A and group B (P<0.05).Moreover the incidence of adverse drug effects in group C was significantly lower than that in group A and group B (P<0.05).ConclusionQuyusanjie decoction combined with chemotherapy (mainly bortezomib) in treatment of multiple myeloma can effectively control the disease progress, improve life quality of patients, relieve pain degree and inflammatory reaction levels, moreover,which is helpful to decrease the incidence of adverse drug reactions.

【Key Words】TCM；bortezomib；multiple myeloma；therapeutic effects；safety

項(xiàng)目來源：鹽城市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號：YK-2013074)

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