史偉佳，張道友，汪裕偉，楊沿浪，吳育慧

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　腎內(nèi)科，安徽　蕪湖　241001)

?

·臨床醫(yī)學(xué)·

慢性腎臟病患者25(OH)D3的水平及相關(guān)指標(biāo)分析

史偉佳，張道友，汪裕偉，楊沿浪，吳育慧

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：探討維生素D不足或缺乏的慢性腎臟病患者骨化三醇服用前后25(OH)D3水平，分析其相關(guān)臨床指標(biāo)。方法： 收集2014年12月～2015年7月已確診的CKD 3～5期患者，49例入選，其中男性28例，女性21例，平均年齡(52.2±12.4)歲。給予骨化三醇口服，隨訪2～5個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為(84.9±27.4) d，分別檢測(cè)治療前后25(OH)D3，血清鈣、磷、iPTH的水平。分析其25(OH)D3與各臨床指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果：給予口服骨化三醇2月后患者血清25(OH)D3平均水平較前增加[(18.6±4.0)ng/mL) vs. (20.0±6.0)ng/mL，P<0.05]。血磷、iPTH水平較前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，血鈣水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。25(OH)D3濃度與iPTH、血鈣、血磷無(wú)顯著相關(guān)性。結(jié)論：口服骨化三醇的慢性腎臟病患者25(OH)D3水平有所提高，血鈣平穩(wěn)，血磷、iPTH水平下降。

【關(guān)鍵詞】骨化三醇；25羥維生素D3；慢性腎臟病

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.008

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)中，腎性骨病非常常見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但與活性維生素D的絕對(duì)或相對(duì)缺乏直接相關(guān)。CKD 3～4期伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)及25(OH)D3水平<30 ng/mL患者應(yīng)補(bǔ)充維生素D。但給予CKD 3～5期口服維生素D補(bǔ)充劑的具體用法較少研究。本研究通過(guò)給予CKD 3～5患者骨化三醇，分析患者治療前后25(OH)D3水平及相關(guān)臨床指標(biāo)，為慢性腎臟病患者活性維生素D3治療奠定臨床基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2014年12月～2015年7月，我科住院明確診斷為CKD,未使用活性維生素D3治療的患者。CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)按2005年K/DOQI指南[1]:①腎損害超過(guò)3個(gè)月,腎損害指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常,伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降低,表現(xiàn)為:病理異常、有腎損害指標(biāo)(包括血或尿成分異常)或影像學(xué)檢查異常。②GFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3個(gè)月，有或無(wú)腎損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：25(OH)D3>30 ng/mL；近期接受過(guò)維生素D補(bǔ)充劑治療；高鈣血癥(血鈣≥55 mmol/L)；嚴(yán)重的高磷血癥(血磷≥2 mmol/L)；嚴(yán)重的皮膚?。蝗魏卧蛩碌母喂δ軗p傷；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；近3個(gè)月使用激素或免疫抑制劑；合并腫瘤、慢性感染、持續(xù)腹瀉及自身免疫性疾病等。200例患者入選，最終49例患者納入本研究，其中28例(57.1%)男性，21例(42.9%)女性。平均年齡(52.2±12.4)歲，平均隨訪時(shí)間(84.9±27.4) d。4例患者有糖尿病，在隨訪期間血糖控制可；40例患者有高血壓病。49例患者按治療方案不同分為血液透析組(22例)、腹膜透析組(19例)及非腎臟替代治療組(8例)。

1.2方法抽取透析前清晨空腹靜脈血。酶聯(lián)免疫法檢測(cè)25(OH)D3濃度,免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH),全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血鈣、磷、白蛋白等生化指標(biāo)。

1.3治療方案每晚口服骨化三醇(商品名：羅蓋全，0.25 μg/粒)0.25 μg，患者每月門診至少隨訪1次。最短隨訪時(shí)間為2個(gè)月，隨訪中患者未出現(xiàn)高鈣血癥及高磷血癥。維生素D水平的診斷標(biāo)準(zhǔn):25(OH)D3<20 ng/mL為維生素D缺乏，20～30 ng/mL為維生素D不足，>30 ng/mL為維生素D充足。

1.4數(shù)據(jù)處理 K/DOQI建議校正的總鈣公式：

校正的總鈣(mg/dL)=總鈣(mg/dL)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dL)][2]。總鈣：1 mg/dL=0.2495 mmol/L。

1.5統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般指標(biāo)49例患者中13例(26.5%)有高血壓病，血壓監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表1；4例(8%)有糖尿病，在隨訪期間血糖控制可?；颊呖诜腔记昂蟮幕举Y料如表1，且體質(zhì)量、白細(xì)胞、白蛋白、胱抑素C、低密度脂蛋白、甘油三酯、血鈣水平在服用骨化三醇前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1骨化三醇治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

項(xiàng)目治療前治療后d±sd配對(duì)t值P值體質(zhì)量/kg59.5±10.658.9±10.10.602±3.7761.116>0.05收縮壓/mmHg156.9±25.8142.5±25.814.367±30.0783.344<0.05舒張壓/mmHg94.9±18.688.1±8.46.857±18.5892.582<0.05白細(xì)胞/(1012/L)7.0±2.66.5±2.40.487±3.0601.115>0.05血紅蛋白/(g/L)78.9±21.388.2±23.210.306±23.5343.065<0.05白蛋白/(g/L)33.1±5.934.2±7.61.178±8.0381.026>0.05尿素氮/(mmol/L)32.5±12.425.3±8.67.186±12.7033.960<0.01肌酐/(μmol/L)1008.7±395.0819.8±336.8188.986±357.7973.697<0.01尿酸/(μmol/L)502.1±167.4451.4±139.050.616±171.9842.060<0.05胱抑素C/(mg/L)8.5±2.38.1±2.80.420±3.1950.921>0.05膽固醇/(mmol/L)3.7±1.03.6±1.00.076±0.6800.556>0.05甘油三酯/(mmol/L)1.5±0.81.6±0.80.074±0.6800.765>0.05HDL/(mmol/L)1.3±0.31.5±0.40.235±0.3854.276<0.01LDL(mmol/L)2.2±0.72.1±0.70.027±0.5290.357>0.05血鈣/(mmol/L)2.4±0.32.4±0.30.127±0.2890.307>0.05血磷/(mmol/L)2.0±0.51.7±0.40.257±0.4274.210<0.01iPTH/(pg/mL)636.6±447.9363.7±230.1236.896±226.8037.237<0.0125(OH)D3/(ng/mL)18.6±4.020.0±6.01.365±4.1542.301<0.05

2.2維生素D及相關(guān)指標(biāo)如表1所示，納入研究的49例患者都處于維生素D缺乏或不足的狀態(tài)。骨化三醇治療后，31例(63.3%)患者25(OH)D3水平有所增加，2例(4%)患者水平達(dá)到正常(>30 ng/mL)。

22例(44.9%)血液透析患者在口服骨化三醇后，25(OH)D3水平有所升高[(19.4±4.2) ng/mLvs. (21.9±6.6)ng/mL，P<0.05]；19例(38.7%)腹膜透析患者25(OH)D3升高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(17.8±3.9)ng/mLvs. (18.4±4.8)ng/mL，P=0.48]；非腎臟替代治療患者8例(16.3%)，治療前后血清25(OH)D3無(wú)明顯升高[(18.5±3.6)ng/mLvs. (18.4±6.3)ng/mL，P=0.99)。患者治療前后血壓、尿素氮、肌酐、尿酸、低密度脂蛋白的水平較前有所下降，血紅蛋白有所升高，高密度脂蛋白顯著升高，血磷和iPTH顯著下降，見(jiàn)表1。

3討論

CKD患者普遍存在維生素D不足和缺乏，尤其是行腎臟替代治療的患者。本研究中所有患者維生素D均缺乏，與之前報(bào)道的80%～100%相符[3]。近期研究顯示，低水平維生素D是慢性腎臟病危險(xiǎn)因素之一[4]，提高維生素D水平可減少患者的病死率，減少心臟不良事件發(fā)生[5-7]。

影響人體維生素D狀態(tài)的因素有許多，包括攝入少、疾病和因疾病導(dǎo)致的低陽(yáng)光暴露。這些因素在慢性腎臟病患者尤為顯著[8]。本研究中給予患者骨化三醇0.25 μg每晚一?？诜瑹o(wú)其他維生素D補(bǔ)充劑，隨訪2個(gè)月監(jiān)測(cè)血清25(OH)D3水平，這是因?yàn)楸M管維生素D的活性形式是1,25(OH)2D3，但是其半衰期較短(4～6 h)，而25(OH)D3半衰期是數(shù)天，故25(OH)D3可以更準(zhǔn)確地評(píng)估維生素D水平。

本組患者治療后血清25(OH)D3水平較前略升高，與Dierkes J等[9]研究結(jié)果相類似，但血清25(OH)D3升高幅度較低，大多未達(dá)到目標(biāo)水平(>30 ng/mL)?？紤]為：①體外給予活性維生素D抑制了體內(nèi)組織細(xì)胞合成1,25(OH)2D3[10]。②本研究的劑量是結(jié)合患者血鈣、磷及iPTH水平來(lái)調(diào)整每日活性維生素D劑量，且未使用其他維生素D制劑，使得患者血清25(OH)D3很難在隨訪的短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)至正常水平。故建議聯(lián)合應(yīng)用不升高血鈣或升高血鈣作用少的維生素D類似物，這樣可使得血清維生素D水平在短時(shí)間內(nèi)無(wú)副作用達(dá)到目標(biāo)水平。

分析各組數(shù)據(jù)，可初步發(fā)現(xiàn)血透治療組患者治療前后患者血清25(OH)D3水平較前升高明顯，腹透組略有升高，而非腎臟替代治療組在本研究中未見(jiàn)明顯改變。各組治療前維生素D水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，而治療后血透患者維生素D水平顯著升高，與若干研究相似。首先血液透析患者由于生活習(xí)慣、維生素D合成不足使得維生素D長(zhǎng)期處于較低水平，給予維生素D補(bǔ)充劑后維生素D水平上升較明顯。而后兩組患者由于上段所述原因維生素D上升不明顯，當(dāng)然，本文因樣本較小不能很好觀察維生素D在不同治療方案下反應(yīng)，期待進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。隨訪中當(dāng)患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，根據(jù)我國(guó)2013年慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)，給予每日小劑量或大劑量間歇療法來(lái)抑制PTH分泌。研究結(jié)果顯示在給予活性維生素D補(bǔ)充劑后血磷及iPTH水平顯著下降及甲狀旁腺功能亢進(jìn)情況得到改善。相較之血磷及iPTH的較前下降，血鈣無(wú)明顯改變。血鈣水平在給予骨化三醇前后未見(jiàn)明顯變化，但都處于較高水平，也并未達(dá)到高鈣血癥(2.54 mmol/L)，可能與骨化三醇最大的升高血鈣的副作用有關(guān)。故建議患者出現(xiàn)高血鈣后改用致高血鈣副作用少的維生素D類似物，如帕里骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇、馬沙骨化醇等。

許多研究報(bào)道維生素D重要的非傳統(tǒng)的作用有：先天免疫的保護(hù)作用、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用、調(diào)節(jié)增殖與分化和限制免疫反應(yīng)。維生素D通過(guò)直接影響紅細(xì)胞前體的增殖來(lái)增加紅細(xì)胞的生成，最低限度地控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[11]。本組中高密度脂蛋白、血紅蛋白較前有顯著升高，說(shuō)明維生素D在抗動(dòng)脈粥樣硬化及增加紅細(xì)胞增殖分化方面有一定的作用。本文為小樣本研究，且隨訪時(shí)間較短，無(wú)法很好縱向評(píng)估骨化三醇治療效果，期待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

維生素D3在慢性腎臟病患者體內(nèi)普遍缺乏和不足，可應(yīng)用其補(bǔ)充劑來(lái)糾正。建議在監(jiān)測(cè)血鈣、血磷和iPTH水平的情況下，應(yīng)用活性維生素D3或不升高血鈣或升高血鈣少的維生素D類似物，已有報(bào)道顯示,鈣磷濃度增高與CKD患者高病死率相關(guān)。CKD伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者更適宜應(yīng)用活性維生素D3，但需要大樣本隨機(jī)對(duì)照長(zhǎng)期研究來(lái)證實(shí)如何合理應(yīng)用維生素D類似物。

【參考文獻(xiàn)】

[1]K/DOQI.Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Children With Chronic Kidney Disease[J].American Journal of Kidney Diseases,2005,46(4):1-121.

[2]CLASE CM，NORMAN GL，BEECROFT ML,etal.Albumin-corrected calcium and ionized calcium in stable haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2000,15:1841-1846.

[3]JONES G.Why dialysis patients need combination therapy with both cholecalciferol and a calcitriol analogs[J].Semin Dial,2010,23(3):239-243.

[4]KENSUKE I,TOSHIHARU N,MASAHARU N,etal.Serum 1,25-Dihydroxyvitamin D and the Development of Kidney Dysfunction in a Japanese Community[J].Circulation Journal,2014,78(3):732-737.

[5]ZHENG HENFENG,SHI HUILAN,JIA JUNYA,etal.Vitamin D supplementation and mortality risk in chronic kidney disease:a meta-analysis of 20 observational studies[J].BMC Nephrology，2013,14:199.

[6]WANG L,MANSON JE,SONG Y,etal.Systematic review:Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events[J].Ann Intern Med,2010,152(5):315-323.

[7]PITTAS AG,CHUNG M,TRIKALINOS T,etal.Systematic review:Vitamin D and cardiometabolic outcomes[J].Ann Intern Med,2010,152(5):307-314.

[8]CHEN TC,CHIMEH F,LU Z,etal.Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D[J].Arch Biochem Biophys,2007,460(2):213-217.

[9]DIERKES J,KROPF S,MACHLITT P,etal.Vitamin D supplementation and mortality in patients with end stage renal disease[J].Ann Nutr Metab,2011,58(3):326.

[11] ICARDI A1,PAOLETTI E,DE NICOLA L,etal.Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency:the potential role of inflammation[J].Nephrol Dial Transplant,2013，28(7):1672-1679.

文章編號(hào)：1002-0217(2016)04-0333-04

收稿日期：2015-09-06

作者簡(jiǎn)介：史偉佳(1989-)，女，2013級(jí)碩士研究生，(電話)15033108646，(電子信箱)1028485487@qq.com；

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 692A

25-Dihydroxyvitamin D3receptor density and clinical biochemical indicators in chronickidney disease patients

SHI Weijia,ZHANG Daoyou,WANG Yuwei,YANG Yanlang,WU Yuhui

Department of Nephrology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To investigate the relationship of deficient or insufficient serum level of 25-Dihydroxyvitamin D3 [25(OH)D3]and other clinical biochemical indicators in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods:Forty-nine CKD patients(stage 3 to 5) admitted to our hospital from December 2014 to July 2015 were included.Of the 49 patients,28 were men and 21 women.The average age was (52.2 ±12.4) years.All patients were given oral calciferol and followed for 2 months[mean (84.9±27.4) days],and subjected to measurement of serum concentrations of 25(OH)D3 calcium,phosphorus and intact parathyroid hormone(iPTH).The relationship of 25 (OH) D3 level and other clinical biochemical indicators were analyzed.Results:The mean concentration 25 (OH) D3 was increased after 2 months of oral calciferol compared to pre-medication[(18.6±4.0) ng/mL vs.(20.0±6.0) ng/mL,P<0.05)].Although the serum phosphorus and iPTH levels were significantly decreased(P<0.001),yet serum Ca levels remained no significant change (P>0.05).No correlation was observed between 25(OH)D3 concentration and iPTH,calcium and phosphorus.Conclusion:25(OH)D3 density was increased in CKD patients after oral calciferol,and serum phosphorus and IPTH levels were significantly decreased when the serum Ca remains stable.

【Key words】calciterol;25-Dihydroxyvitamin D3;chronic kidney disease

張道友，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)yjszhangdaoyou@sina.com,通信作者.