馬秋滿，李彥珊，王　軍，苗麗霞，孫巖峰，劉紅艷，袁海蓮，張向蘭，劉秋玲，

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18F-FDG PET/CT對兒童神經母細胞瘤近期療效評估的應用價值

馬秋滿1，李彥珊2，王軍2，苗麗霞2，孫巖峰2，劉紅艷2，袁海蓮2，張向蘭2，劉秋玲1，2

1.230032合肥，安徽醫(yī)科大學研究生學院；2.100039北京，武警總醫(yī)院兒科

【摘要】目的探討18F-FDG PET/CT對兒童神經母細胞瘤(neuroblastoma, NB)近期療效評估的應用價值。方法回顧性分析我院2012-04至2015-04收治的14例行18F-FDG PET/CT檢查的NB患兒臨床資料，觀察18F-FDG PET/CT對NB患兒療效的評估及對復發(fā)、轉移病灶的檢出情況。結果14例NB患兒共行18例次18F-FDG PET/CT檢查，其中8例次顯示不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，指導臨床及時調整了治療。18F-FDG PET/CT改變了1例患兒分期, 由初始Ⅳs期提高至Ⅳ期。4例復發(fā)患兒共17處病灶，18F-FDG PET/CT對復發(fā)、轉移病灶的檢出率為88.2%(15/17)，遺漏1處顱內微小轉移灶和1例骨髓微小轉移。結論18F-FDG PET/CT對兒童NB近期療效的評估具有重要價值，可作為NB患兒隨訪的輔助檢查之一。

【關鍵詞】神經母細胞瘤;正電子發(fā)射型計算機斷層掃描;兒童;療效評估

神經母細胞瘤(neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外惡性實體腫瘤，具有惡性程度高、早期易轉移、生物學行為多樣性等特點，多數(shù)患兒就診時已為Ⅲ～Ⅳ期，預后差[1]。目前，臨床多通過聯(lián)合超聲、CT、MRI、骨髓穿刺等多項檢查評價小兒NB療效，但上述檢查部位相對局限，易遺漏遠處轉移灶，難以評價殘留病灶有無活性，且骨穿為有創(chuàng)檢查，血小板太低時不能操作。因此，尋找一種新的檢查手段以更好地評估NB療效顯得尤為重要。

18F-FDG PET/CT不僅可以顯示腫瘤的解剖部位、大小及形態(tài)，還可反映腫瘤細胞的代謝狀況，從而較好地評價瘤負荷大小、早期發(fā)現(xiàn)微小病灶及遠處轉移灶，近年來在小兒NB診斷、分期中得以應用[2-4]。筆者收集14例NB患兒的18例次18F-FDG PET/CT資料，探討18F-FDG PET/CT對兒童NB近期療效評估中的應用價值。

1對象與方法

1.1對象收集武警總醫(yī)院兒科2012-04至2015-04經病理確診為NB的住院患兒臨床資料，選擇有18F-FDG PET/CT資料者14例，男9例，女5例；年齡9～96個月，中位年齡25個月。分期標準參照國際NB分期系統(tǒng)(INSS)[5]，其中Ⅲ期4例，Ⅳ期9例，Ⅳs期1例；分組標準參照中國兒童NB協(xié)作組危險度分級系統(tǒng)，其中中危組8例，極高危組6例。所有病例均經規(guī)律治療且有完整的隨訪資料。

1.2方法

1.2.118F-FDG PET/CT顯像采用德國siemens Biograph Sensation l6HR PET/CT顯像儀。受檢者需空腹6～8 h，顯像前測量身高、體重和血糖水平，并盡量排空膀胱。按0.10～0.15 mCi/kg的劑量靜脈注射18F-FDG；自注藥后30 min開始，囑患兒飲水約300 ml以保證胃腸道充盈良好。不能配合檢查的患兒常規(guī)使用鎮(zhèn)靜藥物。18F-FDG PET/CT顯像范圍自顱頂至雙側股骨上段；CT平掃參數(shù)為100～120 kV的峰值電壓和自動曝光產生的管電流。采集層厚為5 mm，螺距為1.0，重建層厚為3 mm，在CT全身掃描后即刻采集PET圖像，2 min/床位，共采集4～6個床位。采用迭代法重建PET圖像，并傳送到Wizard工作站進行圖像融合。所有圖像均經2名主治醫(yī)師共同閱片，意見不一致時由上級醫(yī)師參與閱片并達成一致意見。

1.2.2治療14例中, 1例Ⅳs期經術前3個療程化療后切除了原發(fā)灶，13例均進行了術前化療→手術切除→術后化療。NB化療方案包括:(1)長春新堿+環(huán)磷酰胺+表柔比星；(2)環(huán)磷酰胺+伊立替康；(3)順鉑+依托泊苷；(4)長春新堿+環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷。以上方案交替使用，中危者采用(1)、(2)、(3)方案交替治療，極高危者采用(1)、(2)、(4)方案交替治療。Ⅲ期者共化療6～9個療程，Ⅳ期者共化療9～12個療程。大于3歲能配合放療者，化療至非常好的部分緩解(VGPR)[6]后4個療程，再進行放療。對部分化療耐受性差或復發(fā)轉移的患兒加用免疫細胞生物治療。除1例Ⅳs期外，其余患兒靜脈化療結束后均口服13-順式維甲酸，劑量為160 mg/m2，口服14 d，停14 d，交替進行，共半年。在治療中出現(xiàn)病情進展者，進入個體化治療。

1.2.3隨訪全部治療結束后，定期回院復查。復查項目包括原發(fā)部位超聲/增強CT/增強MRI，骨髓穿刺，骨掃描，18F-FDG PET/CT，神經元特異性烯醇化酶(NSE)、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白。以上復查項目由主治醫(yī)師根據(jù)患兒初診情況、后續(xù)治療情況和復診時臨床表現(xiàn)進行選擇性檢查。復診時間為停藥后每月1次，連續(xù)3次；后延長為每3個月1次，連續(xù)3次；再延長至每半年1次，連續(xù)2次；最后為每年1次；總復診時間定為5年。14例均通過電話和(或)回院復診進行隨訪，隨訪時間截至2015-11-30。

1.2.4統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)分析與處理，正態(tài)分布資料采用均數(shù)進行描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)進行描述。

2結果

2.1隨訪結果14例共行18例次18F-FDG PET/CT檢查，其中4例(病例2、5、6、8)在術后化療3個療程后及全部治療結束8周后各檢查1次，1例(病例14)為術后半年檢查1次，余9例為全部治療結束8周后檢查1次。隨訪時間12～43個月，平均21.4個月；10例無病生存，2例復發(fā)帶瘤生存，另外2例因復發(fā)、轉移死亡。14例NB患兒隨訪資料見表1。

2.218F-FDG PET/CT對療效的評估18例次18F-FDG FET/CT結果中：(1)10例次(均為全部治療結束8周后)顯示腫瘤治療后達到完全緩解(CR)，表現(xiàn)為全身未見異常高代謝腫瘤殘留復發(fā)病灶。該10例患兒在隨訪過程中經多次超聲、增強CT和(或)骨掃描、骨髓穿刺檢查驗證，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留復發(fā)跡象，且與最終隨訪結果相符。(2)8例次顯示不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，其中3例次為術后化療3個療程后檢查1次：病例2經二次手術、術后化療及免疫細胞生物治療后達到CR，病例5和病例8經術后化療和放療后亦達到CR。另外4例(病例6、11、13、14)出現(xiàn)復發(fā)，18F-FDG PET/CT 顯示多部位異常高代謝病灶，其中病例13、14立即接受了復發(fā)后的追加治療，效果良好，目前帶瘤生存；病例6、11在復發(fā)后亦立即接受了追加治療，但效果欠佳，病情快速進展，于復發(fā)后1個月內死亡。

經18F-FDG FET/CT檢查后，病例14由初始Ⅳs期提高至Ⅳ期。但有1例(病例10)為治療結束后骨髓微小殘留(經反復骨髓流式細胞術驗證)，但18F-FDG PET/CT顯示骨髓未見FDG異常攝取增高。

表1　14例神經母細胞瘤患兒18F-FDG PET/CT(治療結束8周后)隨訪資料

注：①第1次18F-FDG PET/CT結果：右側咽部外間隙高代謝腫瘤殘留病灶；②第1次18F-FDG PET/CT結果：右眶外上壁、胸骨、雙側肩胛骨、髂骨、坐骨及全身多處骨髓異常高代謝病灶；③第1次18F-FDG PET/CT結果：全身多處骨髓殘留異常高代謝病灶；④第1次18F-FDG PET/CT結果：右側眼眶外上壁異常放射性濃聚；⑤18F-FDG PET/CT結果為術后半年時

2.318F-FDG PET/CT對復發(fā)轉移灶的檢出4例復發(fā)患兒共有17處病灶，包括原位復發(fā)病灶4處，淋巴結轉移病灶6處，顱內轉移病灶2處，咬肌轉移病灶1處，骨轉移2例和骨髓轉移2例。其中1例Ⅳ期極高危組患兒(病例13)出現(xiàn)原位復發(fā)伴多發(fā)骨轉移(圖1)。18F-FDG PET/CT共檢出17處病灶中的15處，檢出率為88.2%，遺漏1處顱內微小轉移灶和1例骨髓微小轉移。4處原位復發(fā)灶經增強CT全部檢出，超聲檢出2處，另外2處被超聲認為是術后纖維瘢痕組織。2處顱內轉移和1處咬肌轉移病灶均被增強MRI檢出。2例骨轉移者均被骨掃描檢出。2例骨髓轉移者均經骨髓流式細胞術檢出。4例復發(fā)患者血清NSE值均較上一次突然升高>3倍, 由(23.50±5.24) ng/ml升高至(120.17±47.24) ng/ml。

圖1　女性患兒Ⅳ期神經母細胞瘤右腹膜后復發(fā)伴多發(fā)骨轉移18F-FDG PET/CT顯像

3討論

國內外已形成多學科協(xié)作診療模式，如采用聯(lián)合化療、手術、放療及造血干細胞移植等治療方案，使NB患者5年生存率較前明顯提高[7]。但晚期NB患兒病情進展迅速，治療難度居高不下，長期生存率仍不足30%[8, 9]。就NB患者而言，早期診斷和及時準確地評估療效，既有助于及早實施治療方案，又有助于監(jiān)測復發(fā)、轉移，還可避免過度治療帶來的相關臟器損傷，能更好地指導臨床診治。

近年來，為科學準確地對NB患兒進行診斷、分期及療效監(jiān)測，多種顯像技術已成為研究熱點，而18F-FDG PET/CT憑借PET與CT的聯(lián)合優(yōu)勢在多種新型影像學檢查中備受關注。研究表明，18F-FDG PET/CT在兒童NB的淋巴結、骨、骨髓等轉移灶檢出中具有較高的敏感性與特異性[10]。本組14例患兒18F-FDG PET/CT結果與病情均相符，陽性病灶表現(xiàn)為不同程度、不同部位的FDG異常攝取增高灶，較靈敏地檢出隱匿部位的轉移病灶，改變了1例患兒臨床分期，在NB近期療效的評估中提供了腫瘤代謝信息。18F-FDG PET/CT僅遺漏1例骨髓微小殘留，這與田月麗等[11]報道的18F-FDG PET/CT在觀察微小腫瘤時存在假陰性相符。當腫瘤小于0.5 cm或腫瘤細胞代謝處于被抑制狀態(tài)而導致細胞內18F-FDG攝取低時，則會出現(xiàn)假陰性。分析該假陰性病例存在的原因可能為骨髓殘留比例過小，或骨髓殘留惡性細胞的糖代謝被抑制而難以被18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)。對于此類病例應密切隨訪觀察，以早期發(fā)現(xiàn)病情變化。

李佳寧等[3,12]和王劍杰等[4]研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT不僅能夠為兒童NB的診斷和分期提供客觀依據(jù)，而且在確定術后殘留復發(fā)方面具有潛在價值。本組14例NB患兒最終有4例復發(fā)，共17處病灶，18F-FDG PET/CT遺漏了1處顱內微小轉移灶和1例骨髓微小轉移，而分別被增強MRI和骨髓流式細胞術檢出。相比之下，18F-FDG PET/CT對顱內和骨髓微小病灶的檢出率不如增強MRI和骨髓流式細胞術?？紤]原因可能為：(1)顱內腦組織代謝旺盛，正常情況下攝取18F-FDG較多，產生放射性濃聚，容易干擾18F-FDG PET/CT對顱內微小病灶異常濃集的判斷；(2)骨髓中有微小轉移灶或患者近期使用過粒細胞刺激因子等改變骨髓增生程度的藥物時，18F-FDG PET/CT顯像可能呈現(xiàn)出分布欠均勻的放射性濃集，從而影響對真正異常濃聚灶的判斷。因此，18F-FDG PET/CT不能取代增強MRI及骨髓流式細胞術在NB療效評價中的地位。

本研究中，復發(fā)患兒的4處原位復發(fā)灶均被18F-FDG PET/CT和增強CT檢出，2例骨轉移均被18F-FDG PET/CT和骨掃描檢出。Choi等[13]觀察了30例NB患兒的18F-FDG PET資料，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT在檢測遠處淋巴結方面優(yōu)于CT，以及在發(fā)現(xiàn)骨轉移方面明顯優(yōu)于骨掃描，并提出在有18F-FDG PET/CT的條件下，骨掃描可能被淘汰。但在國內，多位學者強調CT及骨掃描在NB患兒診治中具有重要作用[14，15]。筆者認為，雖然18F-FDG PET/CT在NB復發(fā)、轉移的監(jiān)測中能提供更全面的信息，但考慮到其價格昂貴及對輻射風險的擔憂等問題，目前18F-FDG PET/CT仍僅能作為NB患兒的一種選擇性檢查，短時間內不可能取代增強CT和骨掃描。

若NSE突然異常增高，往往提示NB患兒已經出現(xiàn)復發(fā)或轉移[16]。本研究4例復發(fā)患兒NSE均突然升高>3倍，且18F-FDG PET/CT陽性，由此可見，突然升高的NSE在預測NB復發(fā)方面與18F-FDG PET/CT擁有一致性。NSE的檢測較為方便、經濟、快捷，可根據(jù)病情需要進行實時監(jiān)測，與18F-FDG PET/CT聯(lián)合來早期監(jiān)測NB復發(fā)、轉移可能更準確。但對于NSE值較前突然升高多少可以判斷NB復發(fā)、轉移，以及與18F-FDG PET/CT聯(lián)合后的確切優(yōu)勢，均需要進一步擴大樣本量進行對比研究。

綜上所述，18F-FDG PET/CT作為一種全身性的檢查，較任何單一傳統(tǒng)影像學檢查能更全面地對兒童NB近期療效做出評價，但其與傳統(tǒng)檢查各有優(yōu)劣，目前不能相互取代。由于18F-FDG PET/CT在國內臨床應用時間較短、價格昂貴及對輻射風險的擔憂等原因，至今未廣泛在兒童NB隨訪中得以應用。而本組病例樣本量較小，且缺乏治療前的18F-FDG PET/CT作對比，為明確其在NB患兒療效評估中的確切作用，以及最佳檢查時間、復查間隔，對不同分期患兒的評估作用有無差異等，還需要更多的臨床應用數(shù)據(jù)來進一步探討。

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(2016-03-01收稿2016-04-15修回)

(責任編輯武建虎)

作者簡介：馬秋滿，碩士研究生。 通訊作者：劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

【中國圖書分類號】R739.43

Evaluation of short-term efficacy of18F-FDG PET/CT in children with neuroblastoma

MA Qiuman1, LI Yanshan2, WANG Jun2, MIAO Lixia2, SUN Yanfeng2, LIU Hongyan2, YUAN Hailian2, ZHANG Xianglan2, and LIU Qiuling1,2.

1.Graduate School of Anhui Medical University, Hefei 230032, China；2. Department of Pediatrics，The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical value in the evaluation of the short-term efficacy of18F-FDG PET/CT in children with neuroblastoma (NB).MethodsClinical data of 14 NB patients undergoing18F-FDG PET/CT examination were recruited from April 2012 to April 2015 in this hospital. We evaluated the therapeutic efficacy in NB children and detected recurrent lesions.Results14 NB children received totally 18 times18F-FDG PET/CT examinations. Among them, 8 cases showed different degree and different parts with abnormal increased uptake of FDG, which guided to adjusting clinical treatment promptly.18F-FDG PET/CT changed one case’s stage, increasing from the initial stage Ⅳs to stage Ⅳ. 4 children who suffered relapse had a total of 17 lesions. The detection rate of18F-FDG PET/CT for recurrent and metastatic lesions was 88.2% (15/17), missing one small intracranial metastasis and one case of bone marrow micro-metastasis.Conclusions18F-FDG PET/CT has an important value in the evaluation of the short-term efficacy of NB children, and can be used as follow-up examination of NB in children.

【Key words】neuroblastoma; positron emission computerized tomography; children; efficacy evaluation