李士成，黃九寧，黎　功

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肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合體外放療治療肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓的安全性和有效性

李士成，黃九寧，黎功

100039北京，武警總醫(yī)院腫瘤二科

【摘要】目的評(píng)估肝細(xì)胞肝癌合并門(mén)靜脈癌栓患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)聯(lián)合體外放療(external-beam radiation therapy, EBRT)的安全性和有效性。方法收集我院腫瘤中心2011-01至2013-12行TACE聯(lián)合門(mén)靜脈癌栓放療的肝細(xì)胞肝癌53例。放療方式包括三維適形放療、伽馬刀放療及調(diào)強(qiáng)適形放療，放療劑量分割主要包括60 Gy/30F、60 Gy/20F和60 Gy/12F。收集患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、肝炎病毒感染情況、Child-Pugh分級(jí)、治療前AFP水平、門(mén)脈癌栓位置、TACE與EBRT先后順序、放療的等效生物學(xué)劑量、癌栓療效、患者1年生存情況及治療相關(guān)毒副反應(yīng)。結(jié)果門(mén)靜脈癌栓患者經(jīng)治療CR 6例，PR 22例，SD 20例，PD 5例，總體有效率(CR+PR)為52.8%(28/53)，總生存時(shí)間為3.5～27.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為11.4個(gè)月，平均生存時(shí)間為17.5個(gè)月。ECOG評(píng)分、癌栓是否累及門(mén)靜脈主干，以及癌栓經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療后的療效影響患者的1年生存率。當(dāng)患者首先行肝動(dòng)脈化療栓塞治療時(shí)，腹痛、腹瀉、消化道出血及轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。結(jié)論TACE聯(lián)合門(mén)靜脈癌栓放射治療是肝癌合并門(mén)脈癌栓的有效治療手段。首先行癌栓放療，可以減輕不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】肝細(xì)胞肝癌；門(mén)靜脈癌栓；介入化療栓塞治療；體外放射治療

中國(guó)肝癌患者例數(shù)占全世界50%[1]。肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原發(fā)性肝癌的90%，起病隱匿，預(yù)后差；門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)形成是造成其預(yù)后不良的主要原因之一,且自然生存期僅有2.4～2.7個(gè)月[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE) 是對(duì)不可切除肝癌患者的主要治療方式，但是對(duì)于周邊的腫瘤細(xì)胞及亞臨床病灶TACE 難以完全清除。隨著外放射治療(EBRT)設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，因其劑量分布集中、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大、靶區(qū)周邊正常組織劑量很小等特點(diǎn)，TACE與放療兩者聯(lián)合可能會(huì)明顯提高治療效果。為此，本研究統(tǒng)計(jì)分析了53例肝癌合并PVTT患者經(jīng)過(guò)TACE聯(lián)合EBRT治療后PVTT的療效及患者的1年生存情況，報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象我院2010-01至2013-12收治的HCC合并PVTT并行TACE和EBRT的聯(lián)合治療的患者53例。病例選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過(guò)既往手術(shù)病理學(xué)診斷、穿刺活檢證明為肝細(xì)胞肝癌或經(jīng)臨床診斷為原發(fā)性肝癌患者；(2)門(mén)靜脈癌栓累及門(mén)靜脈主干或累及門(mén)靜脈一二級(jí)分支；(3)肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(4)無(wú)肝外區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他臟器血行轉(zhuǎn)移；(5)一般行為狀況ECOG≤2分；(6)患者血常規(guī)、肝腎功能等檢查未發(fā)現(xiàn)TACE和EBRT治療禁忌證。

53例中，男44例，女9例；年齡29～72歲，中位年齡54歲；ECOG評(píng)分：0分12例，1～2分41例。HBsAg(+)47例，HBsAg(-)6例。甲胎蛋白(AFP)>400 μg/ml者18例，占34.0%。肝功能Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)18例(34.0%),其余為B級(jí)。在患者未診斷門(mén)靜脈癌栓前28例(48.3%)曾接受過(guò)治療，治療方式包括手術(shù)治療10例(17.2%)，TACE治療6例(10.3%)，射頻消融治療5例(8.6%)，氬氦刀3例(5.2%)，手術(shù)+射頻治療3例(5.2%)，瘤內(nèi)酒精注射治療1例(1.7%)，其余發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈癌栓均未治療。患者門(mén)脈癌栓累及門(mén)靜脈主干者19例(35.8%)，其余患者癌栓僅累及門(mén)靜脈1、2級(jí)分支。

1.2治療方法23例首先行TACE治療1～2次，再行門(mén)脈癌栓的放療。30例就診后首先給以PVTT的放療，4周之后評(píng)價(jià)PVTT的療效，并序貫應(yīng)用TACE治療。治療過(guò)程中根據(jù)患者TACE和EBRT治療引起的相關(guān)不良反應(yīng)，酌情給以抑酸、止吐、止痛、保肝等藥物進(jìn)行處理。

1.2.1TACE(1)采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，動(dòng)脈導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈后進(jìn)行造影，然后進(jìn)一步超選至肝內(nèi)腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥物，并應(yīng)用碘油及明膠海綿進(jìn)行腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞。(2)化療藥物包括氟尿嘧啶500～1000 mg聯(lián)合順鉑30～50 mg，或奧沙利鉑50～100 mg。

1.2.2EBRT(1)定位：患者仰臥于體位固定器拖板上，雙手抱肘上舉至于前額部位，以熱塑膜固定，囑患者平靜呼吸，減少呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)于肝臟位置的影響；(2)靶區(qū)勾畫(huà)：在勾畫(huà)大體腫瘤靶區(qū)(GTV)時(shí)，如果PVTT相鄰的肝內(nèi)腫瘤體積相對(duì)較小，則GTV包括PVTT及相鄰腫瘤，如果PVTT相鄰腫瘤較大，GTV以PVTT為主，以便能夠更好地保護(hù)正常肝臟在可耐受放療劑量范圍之內(nèi)。臨床靶區(qū)(CTV)以GTV外放0.5～1.0 cm，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)以CTV外放1 cm，手工修整靶區(qū)的邊緣及靶區(qū)與正常組織相鄰的邊界；(3)劑量：EBRT放療劑量計(jì)劃根據(jù)PTV的范圍設(shè)計(jì)，劑量分割方式主要包括60 Gy/30 F、60 Gy/12 F、60 Gy/20 F三種。

1.3觀察指標(biāo)放療結(jié)束或TACE治療后4周行腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查，觀察門(mén)靜脈癌栓縮小、門(mén)靜脈再通情況及門(mén)靜脈血供變化情況。以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤療效。根據(jù)癌栓療效，將患者治療后分為治療有效組(CR和PR)和治療無(wú)效組(SD和PD)。治療過(guò)程中和治療后1個(gè)月，根據(jù)腹部CT或MRI觀察是否出現(xiàn)腹水。生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)從門(mén)靜脈癌栓開(kāi)始治療當(dāng)日計(jì)算，觀察時(shí)間截止到最后1例患者開(kāi)始治療后1年或患者死亡。根據(jù)CTCE4.0毒性反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，不良反應(yīng)以患者診治過(guò)程中出現(xiàn)的最為嚴(yán)重的程度記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。兩組生存情況的比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行1年生存情況的多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1PVTT療效6例癌栓療效達(dá)CR，22例PR，20例SD，5例PD。總體有效率(CR+PR)為52.8%，疾病控制率(CR+PR+SD)為90.6%。當(dāng)PVTT累及門(mén)靜脈主干時(shí)治療的有效率為31.6%(6/19)，門(mén)脈主干未受癌栓侵犯時(shí)治療的有效率為64.7%(22/34)，兩組比較，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.368,P=0.021)

2.2生存分析患者總體生存時(shí)間為3.5～27.1個(gè)月，其中位生存時(shí)間為11.4個(gè)月，平均生存時(shí)間為17.5個(gè)月，95%CI(14.9～20.1)個(gè)月，患者1年生存率為49.08%。ECOG評(píng)分、癌栓位置和癌栓的治療效果是患者1年生存的獨(dú)立預(yù)后因素。ECOG評(píng)分1～2分患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)是ECOG評(píng)分0分患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的12.1倍；當(dāng)PVTT累及到門(mén)靜脈主干時(shí)，患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)是癌栓僅累及門(mén)靜脈分支患者組的11.6倍；而當(dāng)PVTT治療有效時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，約為治療無(wú)效組的20%(表1)。

表1　肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合體外放療治療肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓患者1年生存率及其影響因素分析

2.3不良反應(yīng)主要為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐，癥狀多較輕微，患者多可耐受或經(jīng)藥物治療后耐受，并完成整體治療計(jì)劃。患者治療相關(guān)的血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白降低，其發(fā)生情況在“TACE→EBRT”組與“EBRT→TACE”組兩組間分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TACE→EBRT治療組患者轉(zhuǎn)氨酶升高情況較EBRT→TACE組嚴(yán)重，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2　肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合體外放療治療肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈癌栓患者治療不良反應(yīng)比較　(n；%)

注：TACE→EBRT 指首先行TACE治療1～2次，再行門(mén)脈癌栓的放療；EBRT→TACE 指首先給以門(mén)脈癌栓的放療，再進(jìn)行TACE治療

3討論

HCC是臨床上最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，起病隱匿，預(yù)后差，死亡率高，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位[3]。在HCC患者中PVTT的發(fā)病率為40.0%～90.2%[4-6]，一旦PVTT形成，無(wú)論肝內(nèi)腫瘤病灶大小及數(shù)目，根據(jù)巴塞羅那分期，均屬于肝癌進(jìn)展期，患者的自然生存期僅有2.4～2.7個(gè)月[2]，且治療手段十分有限，并僅推薦應(yīng)用索拉菲尼進(jìn)行系統(tǒng)性姑息性治療。但是研究表明，索拉菲尼的有效率為2%～3.3%，亞太地區(qū)人群應(yīng)用索拉菲尼，生存期延長(zhǎng)僅為2～3個(gè)月[7，8]。

TACE是原發(fā)灶不可切除合并PVTT 患者的主要治療方式，理論上可以造成原發(fā)灶和PVTT的壞死以達(dá)到治療目的，但是當(dāng)患者存在PVTT時(shí)，由于門(mén)靜脈血流減少，TACE治療存在著肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，PVTT 患者行TACE治療的中位生存時(shí)間為5.6～8.7個(gè)月，其中肝功能Child-Pugh A 級(jí)明顯長(zhǎng)于Child-Pugh B 級(jí)患者[9-11]。放射治療，作為腫瘤三大治療手段之一，隨著設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展在肝癌治療中的地位不斷升高，Daniel等[12]進(jìn)行放療與射頻對(duì)肝癌療效比較研究中，收集2004-2012年224例不能手術(shù)無(wú)轉(zhuǎn)移的肝癌患者，分成射頻組及放療組，結(jié)果射頻組1、2年局部控制率分別為83.6%、80.2%，放療組分別為97.4%、83.8%，1、2年總生存率射頻組為70%、53%，放療組為74%、46%。

目前，對(duì)于原發(fā)性HCC進(jìn)行EBRT聯(lián)合TACE治療的研究很多，大多數(shù)試驗(yàn)均提示聯(lián)合治療可以明顯提高患者的腫瘤控制率和患者生存率，延長(zhǎng)患者的生存期。早在1994年Chen等[13]采用TACE治療肝內(nèi)原發(fā)病灶，采用放射治療門(mén)脈癌栓，研究顯示癌栓100%有效。Yoon等[14]報(bào)道對(duì)合并有門(mén)靜脈癌栓的HCC患者采用放療與TACE聯(lián)合的治療方式，其癌栓的有效率為39.6%，患者的中位生存期為10.6個(gè)月。Kim等[15]觀察到59例巴塞羅那C期的HCC患者，經(jīng)過(guò)TACE與放療的聯(lián)合治療，患者1年和2年生存率分別為60.1%、47.2%。

本研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合EBRT是合并有PVTT的HCC患者的有效治療手段。當(dāng)PVTT未累及門(mén)靜脈主干時(shí)，癌栓療效更高。經(jīng)聯(lián)合治療后，當(dāng)患者一般情況(ECOG評(píng)分)更好、癌栓未累及門(mén)脈主干以及癌栓治療有效時(shí)，患者的1年生存率更高。首先行放射治療使患者門(mén)脈再通后行TACE治療，可以使治療相關(guān)毒性反應(yīng)減輕，尤其當(dāng)門(mén)靜脈主干完全阻塞時(shí)，建議首先行癌栓的放射治療，根據(jù)門(mén)脈再通情況決定TACE的應(yīng)用。由于本研究屬于回顧性研究，且病例較少，需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、前瞻性、臨床對(duì)照研究對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

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(2016-01-10收稿2016-03-08修回)

(責(zé)任編輯張楠)

作者簡(jiǎn)介：李士成，碩士研究生。 通訊作者：黎功，E-mail：dr_gongli@163.com

【中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)】R735.7

Clinical analysis of TACE combined with EBRT in treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombosis

LI Shicheng, HUANG Jiuning, and LI Gong.

2nd Department of Oncology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy of combined treatment of TACE and EBRT in patients who were diagnosed as having hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis and the relationships between patients’ characters and the therapeutic efficacy.MethodsFifty-three patients who were diagnosed as having hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis from January 1th, 2011 to December 31th，2013 were studied retrospectively. They were treated with local EBRT to PVTT and TACE to intrahepatic diseases. 3D-CRT,γ-knife and IMRT were included in the EBRT and PVTT and lymph nodes in portal hilar region were defined as the target volume. 60 Gy per 30 fractions，60 Gy per 20 fractions and 60 Gy per 12 fractions were used as the dose fractions. We collected the patients’ gender, age, ECOG score, hepatitis virus infection, Child-Pugh classification, AFP level, PVTT position, TACE and EBRT sequence, the radiation biological equivalent dose, curative effect of tumor thrombus, 1 year survival rate and treatment related adverse events.ResultsTwelve cases were evaluated as CR，22 as PR，20 as SD，5 as PD after these treatments respectively. The total response rate was 52.8% (28/53). Survival time ranged from 3.5 to 27.1 month for all patients, median survival time was 17.5 month. The one-year survival rates were different between groups with different ECOG, location of PVTT and treatment efficacy，and the results were significant. The toxicities were severe when TACE was performed first.ConclusionsCombined treatment with local EBRT to PVTT and TACE to intrahepatic lesions is effective to those who are diagnosed as having HCC with PVTT. EBRT should be utilized firstly when the portal vein is obstructed totally.

【Key words】hepatocellular carcinoma；portal vein tumor thrombosis; transarterial chemoembolization；external beam radiotherapy