王雷杜青山張帆李新濤姚遠新牛少曦陳路遙馬鑫

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科　中國人民解放軍總醫(yī)院腎臟疾病國家重點實驗室 100853 北京

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論著

腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者淋巴結(jié)陽性的危險因素分析

王雷杜青山張帆李新濤1姚遠新1牛少曦1陳路遙1馬鑫1

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科中國人民解放軍總醫(yī)院腎臟疾病國家重點實驗室 100853 北京

[摘要]目的：腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者是否行淋巴結(jié)清掃有很大爭議，探索這類患者伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，以輔助臨床決策。方法：回顧性分析2006年1月～2014年12月接受手術(shù)治療且術(shù)前檢查或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的全部328例腎癌患者的臨床及病理資料，分析年齡、發(fā)病癥狀、腫瘤最大徑，pT分期，遠處轉(zhuǎn)移，F(xiàn)urhman核分級，腫瘤伴壞死、出血、肉瘤樣結(jié)構(gòu)及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜受侵與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果：在多自變量logistic回歸分析中，年齡與腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者腎根治性切除時淋巴結(jié)陽性負相關(guān)，遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腎被膜受侵、pT分期與淋巴結(jié)陽性正相關(guān)。結(jié)論：患病年齡小、伴遠處轉(zhuǎn)移、核分級高、腎被膜受侵、pT分期高是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者手術(shù)時淋巴結(jié)陽性的高危因素。

[關(guān)鍵詞]腎癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；預測性標志物

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)占全身惡性腫瘤的2%～3%，約有1/3的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，而30%～40%的轉(zhuǎn)移患者會有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這是一個在成人RCC中公認的預后不良的指標[1]。當前，在RCC術(shù)中是否行淋巴結(jié)切除術(shù)仍存在爭議[2, 3]。既往認為RCC行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(lymph node dissection, LND) 臨床意義不大，因為術(shù)前CT未見淋巴結(jié)腫大的RCC患者行LND淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率僅4%[4]；另外，LND對患者總生存率、無復發(fā)生存率及無進展生存率的改善并無作用[5]。盲目擴大手術(shù)會增加手術(shù)風險、損及患者免疫力、增加圍手術(shù)期并發(fā)癥等。然而，有研究表明，對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危風險的腎癌行腹膜后LND可改善患者預后。尤其是沒有遠處轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)切除術(shù)有可能起到根治的作用，即使是有遠處轉(zhuǎn)移的患者，也能最大限度地通過外科切除減少體內(nèi)瘤負荷[6]。隨著腎癌生物治療的迅速進展，這種去腫瘤與帶瘤生存的患者在術(shù)后治療意義上是不同的，改善存活率和治愈率尤為重要。因此，目前臨床上急需可靠的預測性因子來預測腎癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險，輔助臨床決策中哪些患者需要進行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

Blom 等發(fā)現(xiàn)真正隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(是指影像學檢查和術(shù)中探查均未能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移) 是很少的，只占所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2%～3%[7, 8]。因此，為探討腎癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，我們回顧性分析了于我院接受手術(shù)治療且術(shù)前檢查或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的328例腎癌患者病理、臨床特征，探索淋巴結(jié)腫大腎癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

1資料與方法

1.1臨床資料

本研究連續(xù)入組了2006年1月～2014年12月于我院接受腎根治性切除術(shù)且術(shù)前CT檢查或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的全部328例腎癌患者，2例患者因腫大淋巴結(jié)粘連嚴重未予切除，其余326例患者均行選擇性腹膜后腫大淋巴結(jié)切除術(shù)或區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中男213例，女113例，年齡6～84歲，中位年齡54歲。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為淋巴結(jié)陽性組60例(18.4%)，淋巴結(jié)陰性組266例。兩組患者發(fā)病癥狀、腫瘤最大徑、pT分期、遠處轉(zhuǎn)移、Furhman核分級、腫瘤是否伴壞死、出血、肉瘤樣結(jié)構(gòu)、及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜受侵情況見表1。

1.2分析方法

本研究運用logistic回歸分析的方法探討淋巴結(jié)腫大腎癌患者伴淋巴轉(zhuǎn)移的危險因素。以切除腫大淋巴結(jié)病理結(jié)果為因變量，患者的臨床資料為自變量，包括年齡、術(shù)前是否伴腰疼、是否伴血尿、腫瘤最大徑，T分期，M分期，F(xiàn)urhman核分級，腫瘤是否伴壞死、出血、肉瘤樣結(jié)構(gòu)，以及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜受侵情況12項因素，運用單自變量logistic回歸分析腎癌伴腫大淋巴結(jié)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，有統(tǒng)計學意義的變量進入多自變量logistic回歸分析。腫瘤最大徑依據(jù)手術(shù)切除腫瘤標本測量，腫瘤是否伴壞死、出血、肉瘤樣結(jié)構(gòu)，以及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜受侵情況依據(jù)手術(shù)記錄及病理報告判斷?；颊吣挲g、腫瘤最大徑為連續(xù)自變量；T分期，F(xiàn)urhman核分級、血管、腎被膜受侵情況為有序分類自變量，血管受侵分為無血管受侵、微小血管受侵和主要靜脈受侵3個啞變量，腎被膜受侵分為腎被膜未受侵、侵及腎被膜和侵透腎被膜3個啞變量；M分期，腫瘤是否伴壞死、出血、肉瘤樣結(jié)構(gòu)、集合系統(tǒng)受侵為二分類變量。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析用SPSS19.0軟件處理，計量資料使用t檢驗，所有統(tǒng)計分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　自變量分布情況

1)中位數(shù)(區(qū)間，四分位距)

2結(jié)果

2.1一般情況

326例腎癌患者中286例腎透明細胞癌，19例乳頭狀細胞癌，7例嫌色細胞癌，6例集合管癌，4例多房型囊性腎細胞癌，1例Xp11異位性腎癌，3例黏液管狀及梭形細胞癌。43例患者就診時有腰疼癥狀，59例患者有血尿癥狀，26例患者伴遠處轉(zhuǎn)移。病理報告72例腫瘤伴壞死，63例伴出血，22例伴肉瘤樣變，51例伴血管受侵，68例伴集合系統(tǒng)受侵，162例腎被膜受侵。變量在淋巴結(jié)陰性和陽性組之間的分布情況見表1。

2.2單自變量Logistic回歸分析

單自變量的logistic回歸分析結(jié)果顯示：患者年齡、術(shù)前有否伴血尿、腫瘤最大徑、T分期、是否遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腫瘤是否伴肉瘤樣結(jié)構(gòu)以及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜是否受侵與淋巴結(jié)腫大腎癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性?；颊吣挲g與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險負相關(guān)，術(shù)前是否伴血尿、腫瘤最大徑、T分期，是否遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腫瘤是否伴肉瘤樣結(jié)構(gòu)以及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜是否受侵與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險正相關(guān)(HR, 95% CI,P值見表2)。

2.3多因素Logistic回歸分析

患者年齡、術(shù)前是否伴血尿、腫瘤最大徑、T分期、是否遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腫瘤是否伴肉瘤樣結(jié)構(gòu)、以及血管、集合系統(tǒng)、腎被膜是否受侵被納入多自變量logistic回歸分析。結(jié)果顯示患者年齡、是否遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腎被膜是否受侵、T分期是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因子(HR, 95% CI,P值見表2)。

表2　單自變量與多自變量logistic回歸分析

3討論

淋巴轉(zhuǎn)移是腎癌轉(zhuǎn)移的重要途徑之一。對做或不做淋巴結(jié)切除的TxN0M0期患者，國際抗癌協(xié)會不能找到全身、局部或者遠處轉(zhuǎn)移的差異[5]。而對僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腎癌患者，Giuliani報告在進行腎癌根治術(shù)+擴大淋巴結(jié)切除術(shù)后，獲得了47.9%的5年存活率和31.9% 的10年存活率。這與T3N0M0期患者存活率在統(tǒng)計學上類似，并且明顯優(yōu)于M+患者[6]。對進展期腎癌，有報道在以減瘤 (含淋巴結(jié)切除)為目標實施手術(shù)后，最終有1%的患者遠處轉(zhuǎn)移灶自發(fā)性消退。 近期的報告則表明，無論單一機構(gòu)還是多中心研究，細胞減積術(shù)都能夠安全進行、改善惡液質(zhì)，并對系統(tǒng)免疫治療產(chǎn)生應答，也可能改善存活率[9, 10]。也就是說，對于局限性腎癌患者，目前觀點不主張行廣泛淋巴結(jié)清掃，然而對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的腎癌患者，例如說發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)腫大的患者，是否行淋巴結(jié)清掃仍有很大爭議。一方面，盲目擴大手術(shù)會增加手術(shù)風險、損及患者免疫力、影響術(shù)后生活質(zhì)量等。一方面，淋巴結(jié)清掃術(shù)對有確切淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者能改善生存時間及生存質(zhì)量。因此，當前研究的重點在于精準地預測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，這對手術(shù)方式的選擇至關(guān)重要。國內(nèi)外對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因子進行了廣泛的研究，Blute等[11]的研究入組了1 652例行腎根治性切除術(shù)的腎癌患者，多因素分析提示：腫瘤細胞分級為3～4級、存在肉瘤樣成分、腫瘤最大徑>10 cm、腫瘤分期pT3～pT4以及腫瘤內(nèi)存在壞死，是腎癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素。此外，有發(fā)病癥狀發(fā)病、遠處轉(zhuǎn)移和下腔靜脈癌栓陽性也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素。Terrone等[12]的研究結(jié)果相似，此外還發(fā)現(xiàn)影像學顯示淋巴結(jié)腫大和晚期轉(zhuǎn)移瘤行細胞減積術(shù)的患者也有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

無淋巴結(jié)腫大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腎癌患者少見[7, 8]，通常臨床上對于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的腎癌患者才考慮行淋巴結(jié)清掃術(shù)。因此，本研究縮小了目標人群，只入組了腎癌伴淋巴結(jié)腫大的患者，運用logistic回歸分析腎癌伴腫大淋巴結(jié)患者伴淋巴結(jié)陽性的危險因素。本研究與前文腎根治性切除術(shù)腎癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險研究結(jié)果類似，腫瘤最大徑、pT分期、伴遠處轉(zhuǎn)移、高核分級、腫瘤伴肉瘤樣結(jié)構(gòu)及血管受侵同樣是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，此外，本研究還發(fā)現(xiàn)患病年齡小、集合系統(tǒng)受侵、腎被膜受侵是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素。本研究進一步細分發(fā)病癥狀，發(fā)現(xiàn)其中血尿是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素。

多因素分析中，患病年齡小、遠處轉(zhuǎn)移、核分級、腎被膜受侵、pT分期是腎癌伴淋巴結(jié)腫大患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因子?；疾∧挲g是作為腎癌淋巴結(jié)腫大患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險獨立預測因子的首次報道。Blute等[11]的研究中淋巴結(jié)陽性患者的中位患病年齡(61歲)小于淋巴結(jié)陰性患者(65歲)，但并無統(tǒng)計學意義，原因可能是調(diào)查人群的差異，其研究入組標準并不考慮是否伴淋巴結(jié)腫大。此外，調(diào)查人群中位患病年齡的差異也可能是原因之一。相較于腫瘤細胞核分級、pT分期、腫瘤伴肉瘤樣結(jié)構(gòu)、血管受侵等通常在術(shù)中術(shù)前并不能獲取的因素，患病年齡更適合作為指導手術(shù)方式選擇的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測因子。年輕的腎癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險高的原因，我們推測可能與分化程度更低，腫瘤生長速度更快相關(guān)，具體機制還需要更深入的研究來探索。

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通信作者：馬鑫，urologist@foxmail.com

收稿日期：2016-01-26

基金項目：國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃 (863計劃)(2014AA020607)

[中圖分類號]R737.11

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-5146(2016)03-179-04

Corresponding author:Ma Xin, urologist@foxmail.com

Prognostic factors related to positive lymph nodes for renal cell carcinoma with enlarged lymph nodes

Wang Lei1Du Qingshan1Zhang Fan1Li Xintao1Yao Yuanxin1Niu Shaoxi1Chen Luyao1Ma Xin1

(1Department of Urology/State Key Laboratory of Kideny Dieases, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

AbstractObjective: To assess the prognostic factors related to positive lymph nodes for renal cell carcinoma (RCC) with enlarged lymph nodes, since use of lymph node dissection in these patients was debatable. Methods: We retrospectively reviewed the clinicopathologic data of 328 patients with RCC who underwent radical nephrectomy (RN) and the enlarged lymph nodes were confirmed preoperatively or perioperatively. These patients were treated at the PLA General Hospital from January 2006 to December 2014. A multivariate logistic regression model was used to determine the clinicopathologic features of the primary tumor that were associated with positive regional lymph nodes at RN. Results: Younger age, distant metastasis, high nuclear grade, high tumor stage, and renal capsule invasion were significantly associated with positive lymph nodes in a multivariate setting. Conclusions: Younger age, distant metastasis, high nuclear grade, high tumor stage, and renal capsule invasion are the high risk factors for lymph node involvement at RN in RCC patients with enlarged lymph nodes.

Key wordsrenal cell carcinoma; lymph node metastasis; predictive markers