黃偉，陳海燕，閆艷倉(cāng).鄭州市兒童醫(yī)院藥品部，河南鄭州　450053；.美國(guó)禮來公司，河南鄭州　450053

賴脯胰島素對(duì)肝源性糖尿病的臨床療效觀察

黃偉1，陳海燕1，閆艷倉(cāng)2
1.鄭州市兒童醫(yī)院藥品部，河南鄭州450053；2.美國(guó)禮來公司，河南鄭州450053

目的探討賴脯胰島素對(duì)肝源性糖尿病的療效。 方法選擇肝源性糖尿病患者共計(jì)28例，隨機(jī)分成兩組，分別給予重組人胰島素及賴脯胰島素皮下注射，觀察其治療前后的血糖變化和低血糖的發(fā)生率。結(jié)果優(yōu)泌樂組血糖控制明顯好于人胰島素組，其低血糖的發(fā)生率明顯低于人胰島素組。結(jié)論使用賴脯胰島素對(duì)肝源性糖尿病具有較好的臨床療效。

優(yōu)泌樂；肝源性糖尿??；低血糖

［Abstract］Objective Explore lispro the effect treatment of hepatogenous diabetes.Methods Twenty-eight hepatogenous diabetes patients were assigned into 2 groups，12 patients were injected regular insulin，16 patients were injected lispro.Observe the blood glucose change before and after the treatment and the occurrence of hypoglycemia were.Results The lispro is better than regular insulin in the control of blood glucose and has the lower occurrence in hypoglycemia.Conclusion Lispro has better clinical curative effect for the treatment ofhepatogenous diabetes patients.

［Key words］Lispro；Hepatogenous diabetes；Hypoglycemia

繼發(fā)于慢性肝實(shí)質(zhì)損害發(fā)生的糖尿病稱之為肝源性糖尿病，其特點(diǎn)是典型的“三多一少”糖尿病癥狀，主要是由于體內(nèi)葡萄糖代謝非常重要的器官，肝臟功能受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)影響糖的正常代謝。診斷肝源性糖尿病以下幾點(diǎn)可供參考，首先無糖尿病既往史和家族史，無腎上腺、垂體、甲狀腺等疾病；其次，在糖尿病發(fā)生之前有明確的肝病史，或者伴隨肝病同時(shí)發(fā)生；第三，按照中國(guó)糖尿病指南2013版，空腹血糖不低于7.0 mmol/ L，餐后兩小時(shí)血糖不低于11.1 mmol/L；第四，肝功能損害的臨床表現(xiàn)相對(duì)明確、血生化檢查異常、有影像學(xué)檢查及組織學(xué)變化的證據(jù)，葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)的曲線形態(tài)偏高，并且呈現(xiàn)不規(guī)則狀態(tài)；如果葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)顯示餐前血糖正常，患者餐后血糖≥11.1 mmol/L，可確診糖尿?。蝗舾卧葱蕴悄虿』颊叩牟秃笱窃?.8 mmol/L 和11.1 mmol/L之間，則診斷為糖耐量減低。如果不能做葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，應(yīng)經(jīng)常測(cè)定空腹和餐后兩小時(shí)血糖值，并且隨時(shí)觀察；第五，胰島素釋放試驗(yàn)顯示，餐后胰島素反應(yīng)不良或反應(yīng)延遲，空腹血漿胰島素水平偏高狀態(tài)，C肽釋放試驗(yàn)一般正?；蛳陆?，C肽與胰島素的比值是明顯減少；第六，另外肝功能的改變與血糖和糖耐量的好轉(zhuǎn)或惡化相一致，肝臟功能的好與壞與體內(nèi)血糖水平的高低有直接關(guān)系，在血糖處于較為理想狀態(tài)時(shí)，肝臟功能負(fù)荷會(huì)減少，肝臟功能有利于發(fā)揮。一旦血糖較高或糖耐量惡化，肝功將出現(xiàn)下降。第七，肝源性糖尿病患者應(yīng)及時(shí)排除利尿劑、降壓藥、糖皮質(zhì)激素、避孕藥等藥物可能引起的糖代謝紊亂，肝源性糖尿病不再適宜使用口服藥，口服藥物的大多經(jīng)過肝臟代謝，本身就不好的肝臟會(huì)因?yàn)榭诜幬锏拇x變相增加肝臟負(fù)擔(dān)，加重肝源性糖尿病的惡化，因此，肝源性糖尿病患者盡早使用胰島素，不但可有效降低血糖，還有利于肝功能恢復(fù)及肝細(xì)胞修復(fù)。筆者采用賴脯胰島素治療肝源性糖尿病，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

［作者簡(jiǎn)介］黃偉（1986.10-），女，河南商丘人，碩士研究生，主管藥師，研究方向：胰島素合理用藥。

1資料與方法

1.1一般資料

選取該院2013年6月—2015年8月住院的患者確診的肝源性糖尿病患28例，重組人胰島素組12例，優(yōu)泌樂組16例，糖尿病診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝源性糖尿病診斷符合美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)1997年診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者生活模式健康、穩(wěn)定，三餐規(guī)律，適當(dāng)限制高熱量食物的攝入，無酗酒等不良的生活習(xí)慣，門診病人每3天隨訪，按照醫(yī)生的醫(yī)囑進(jìn)行胰島素劑量的調(diào)整。

1.2治療方法

根據(jù)患者自愿原則，分組為優(yōu)泌林R治療組和優(yōu)泌樂組治療，胰島素選用美國(guó)禮來公司生產(chǎn)的賴脯胰島素（商品名優(yōu)泌樂），根據(jù)患者體重、血糖水平計(jì)算胰島素用量，于三餐前腹壁皮下注射，其中人胰島素治療組12例，三餐前30 min皮下注射，優(yōu)泌樂治療組16例，三餐前皮下注射，觀察記錄有無低血糖反應(yīng)，根據(jù)監(jiān)控的血糖值調(diào)整優(yōu)泌林R及優(yōu)泌樂的劑量，同時(shí)積極對(duì)癥治療原發(fā)肝病治療，2周后結(jié)束觀察。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

2結(jié)果

患者治療前后血糖變化情況見表1，賴脯胰島素相對(duì)于人胰島素治療肝源性糖尿病患者前后的血糖控制差異有顯著性，所有患者血糖均控制在理想水平，安全性方面，人胰島素發(fā)生2例低血糖，優(yōu)泌樂組沒有發(fā)生低血糖事件，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)、肝功能損害反應(yīng)。

表1　兩組患者在各時(shí)間點(diǎn)血糖水平的變化［（±s），mmol/L］

表1　兩組患者在各時(shí)間點(diǎn)血糖水平的變化［（±s），mmol/L］

組別　時(shí)間FPG PPG優(yōu)泌林R組（n=12）優(yōu)泌樂組（n=16）治療前治療后治療前治療后9.5±1.4 8.2±1.2 9.4±1.7 6.6±1.2 11.9±1.3 9.3±1.6 12.9±1.2 8.1±1.3

3討論

肝硬化合并糖尿病的患者主要是其肝功能受到損害，因此在給藥的時(shí)候需要在保護(hù)肝臟的基礎(chǔ)上給予適合患者的治療方案。比如控制患者血糖，肯定不再適合使用口服藥物降糖，無論是胰島素促泌劑還是胰島素增敏劑，都不能使用在此類患者身上，否則會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，應(yīng)該按照血糖變化采取小劑量速效胰島素進(jìn)行持續(xù)靜脈滴注，使患者血糖平穩(wěn)持續(xù)下降，保持平穩(wěn)的狀態(tài)，防止患者出現(xiàn)酮癥酸中毒［1］，該研究選取的是禮來公司生產(chǎn)的速效胰島類似物優(yōu)泌樂，血糖控制相對(duì)比較穩(wěn)定，不易出現(xiàn)低血糖，此外，再給予患者降低血糖的同時(shí)，并且還需要避免大量利尿劑以及糖皮質(zhì)激素的使用，大劑量的激素藥物會(huì)影響血糖的穩(wěn)定性，造成應(yīng)激性高血糖，不利于血糖的整體控制。從這類患者自身而言，肝源性糖尿病特點(diǎn)比較鮮明，其β細(xì)胞功能相對(duì)要好于2型糖尿病患者，大多數(shù)患者經(jīng)過積極治療，基本都能使肝功能得到恢復(fù)，因此，盡早起始胰島素治療能有利于血糖控制而且保護(hù)β細(xì)胞功能；其次發(fā)生肝源性糖尿病時(shí)，其自身肝糖原的合成與分解能力下降，容易造成餐后血糖急劇升高，同時(shí)由于糖異生能力下降，在兩餐之間容易發(fā)生低血糖，因此，選擇胰島素類似物能有效減少低血糖的發(fā)生，并且對(duì)于餐后血糖的控制更加明顯，快速降低餐時(shí)血糖，避免高血糖對(duì)患者的危害；另外，肝臟內(nèi)相關(guān)的胰島素酶活性降低，肝臟對(duì)胰島素的攝取能力下降，體內(nèi)的拮抗胰島素的物質(zhì)在肝內(nèi)滅活，均易引發(fā)胰島素抵抗，因此，積極治療肝病也更為重要，肝臟功能的好壞會(huì)直接影響β細(xì)胞功能的強(qiáng)弱，反過來，肝臟恢復(fù)良好也有利于β細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，提高對(duì)血糖的控制能力。糖尿病與肝病本身并不會(huì)引發(fā)多大的關(guān)系，但是如果血糖一直處于非常高的狀態(tài)，肝功能也會(huì)出現(xiàn)一些變化，血糖異常會(huì)引起肝功能加劇惡化，同時(shí)會(huì)伴有相關(guān)并發(fā)癥，由于肝臟代謝能力依然較弱，如上文所述，肝源性糖尿病還不適合在服用口服藥物降糖，應(yīng)及時(shí)選用外源性胰島素進(jìn)行治療，另外，前文已闡述肝源性糖尿病以餐后血糖偏高為主，因此，選擇一個(gè)能快速降低餐后血糖，并且模擬人生理胰島素分泌模式的胰島素較為重要。

優(yōu)泌樂是美國(guó)禮來公司的生產(chǎn)的第三代速效胰島素類似物［2］，通用名為賴脯胰島素，它是將人胰島素B 鏈28、29位的脯氨酸、賴氨酸互換制成，這種互換使優(yōu)泌樂更符合生理性的胰島素分泌，能更好的控制餐后血糖［3］，相對(duì)于常規(guī)人胰島素R在高濃度下以六聚體形式存在，皮下注射后需先解離成二聚體，再成為單體，才能被吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，因此人胰島素皮下注射后要15～60 min才起效，2～4 h達(dá)峰；而優(yōu)泌樂由于改變了氨基酸序列，分子間作用力更小，聚合作用減弱，皮下注射后可迅速解離成為單體被吸收進(jìn)入毛細(xì)血管，因此15 min內(nèi)就能起效，1 h達(dá)峰其，特點(diǎn)相比于重組人胰島素，具有吸收迅速，快速達(dá)峰，較快恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)，應(yīng)作為肝源性糖尿病首選，此外，相比較于人胰島素，優(yōu)泌樂使用也更加方便，餐前即可注射，也可餐后注射，對(duì)于肝源性糖尿病患者而言，依從性會(huì)更好，也有利于疾病的徹底恢復(fù)。另外，由于肝源性糖尿病對(duì)胰島素的代謝能力下降，清除率下降，半衰期延長(zhǎng)，如果選用重組人胰島素將會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，造成胰島素在肝臟累積，發(fā)生低血糖，綜上所述，優(yōu)泌樂的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了更適合肝源性糖尿病病人使用。

［1］祝小林，區(qū)健民.老年肝硬化合并糖尿病患者的臨床特點(diǎn)和轉(zhuǎn)歸［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，23（18）：5264-5265.

［2］劉小蘭，章文俊，孟春萍，等.精蛋白鋅重組賴脯胰島素25R聯(lián)合阿卡波糖治療口服降糖藥血糖控制不佳的老年2型糖尿病療效觀察［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（33）：3787-3789.

［3］楊文英，冉興無，劉超，等.谷賴胰島素或賴脯胰島素聯(lián)合甘精胰島素對(duì)糖尿病的有效性及安全性［J］.中華糖尿病雜志，2012，4（1）：28-32.

Clinical Curative Effect Observation of Hepatogenous Diabetes with Lispro

HUANG Wei1，CHEN Hai-yan1，YAN Yan-cang2
1.Department of Pharmacy，Childred's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou，Henan Province，450053 China；2.Eli Lilly and Company，Zhengzhou，Henan Province，450053 China

R473

A

1672-4062（2016）06（b）-0020-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.12.020

2016-03-24）