吳 燕, 劉 艷, 陳 羽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院門診部, 四川 成都 610041 2.成都武侯利康醫(yī)院內(nèi)科, 四川 成都 610041)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)指所有非淋巴細(xì)胞來源急性白血病,具有高復(fù)發(fā)率、死亡率特點(diǎn),當(dāng)前異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是改善該類患者遠(yuǎn)期生存的一線治療方案,但仍有40%左右患者經(jīng)all--HSCT治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)[1]。allo-HSCT復(fù)發(fā)后治療方案有限,且國內(nèi)外均無明確治療指南,雖然行第2次all--HSCT被認(rèn)為仍可取得一定效果,但受供者、移植時機(jī)、經(jīng)濟(jì)條件等客觀因素影響,其實(shí)際開展較為受限,故目前臨床仍以化療方案維持治療居多,而如何提高化療緩解率、控制不良反應(yīng)是臨床研究重點(diǎn)[2]。地西他濱為一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA低甲基化,調(diào)控與細(xì)胞分化、增殖有關(guān)基因正常功能,從而發(fā)揮抗腫瘤作用,而非增殖細(xì)胞對該藥相對不敏感。目前地西他濱被推薦用于骨髓增生異常綜合征治療,但其能否改善復(fù)發(fā)AML緩解率、安全性目前尚無定論[3]。本研究通過回顧性分析含地西他濱的化療方案在all--HSCT后復(fù)發(fā)AML患者中的應(yīng)用效果,旨在為臨床該類患者進(jìn)一步治療提高參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2014年1月至2020年6月于本院血液內(nèi)科接受allo-HSCT治療且術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的95例AML患者,納入標(biāo)準(zhǔn):符合指南中AML診斷,即外周血或骨髓原始細(xì)胞比例下限為0.200[4];明確allo-HSCT治療史,且均為首次治療緩解后復(fù)發(fā);可取得隨訪配合;臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn):M3型AML;合并其他惡性腫瘤;存在嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全、感染性疾病、代謝性疾病;對治療藥物過敏;無法耐受化療;精神病史;無法取得隨訪配合;臨床資料不全。根據(jù)治療方案不同,95例患者分為地西他濱聯(lián)合FLAG組(聯(lián)合組)51例與FLAG組44例,兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法:FLAG組采取FLAG方案化療,包括氟達(dá)拉濱(山西普德藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20067309,規(guī)格50mg)30mg/m2/d,持續(xù)靜脈滴注30min,d1～d5;氟達(dá)拉濱用藥結(jié)束后4h,予以阿糖胞苷(輔仁藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20074232,規(guī)格50mg)1～2g/m2/d,持續(xù)靜脈滴注3h,d1～d5;粒細(xì)胞集落刺激因子(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán),國藥準(zhǔn)字S19991004,規(guī)格300μg)5μg·kg-1·d-1,皮下注射,化療前1d開始,維持治療,直到患者外周血中性粒細(xì)胞達(dá)最低值后恢復(fù)>1.5×109L-1。聯(lián)合組在FLAG組基礎(chǔ)上,聯(lián)合地西他濱(齊魯制藥,國藥準(zhǔn)字H20140051,規(guī)格50mg)5～7mg/m2/d,皮下注射,d1～d5?；?周后,復(fù)查骨髓象決定是否繼續(xù)化療,后期鞏固治療依據(jù)患者一般情況、體質(zhì)、藥物耐受性、骨髓抑制時間等調(diào)整方案和劑量,并給予相應(yīng)對癥支持治療,其中Hb<60g/L者,予以去白紅細(xì)胞懸液輸注;PLT計數(shù)<20×109L-1者,予以機(jī)采血小板輸入;有感染征象時,經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素。

1.3觀察指標(biāo):①療效:所有患者于治療后4周評價療效,參照第3版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5],完全緩解(CR):骨髓象原始細(xì)胞<5%,巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞系統(tǒng)無異常;Hb≥100g/L(女性>90g/L),WBC正?；蛳陆?分類未見幼稚細(xì)胞,PLT>100×109L-1;臨床未見出血、貧血、白血病細(xì)胞浸潤、感染癥狀。部分緩解(PR):骨髓象、血象及臨床表現(xiàn)中任意1～2項(xiàng)未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn),且骨髓象原始細(xì)胞在5%～20%;未緩解(NR):骨髓象、血象及臨床表現(xiàn)均未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn),骨髓象原始細(xì)胞在>20%;總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng):參照WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分度,記錄兩組各主要不良反應(yīng)分度,包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝損傷、出血、肺部感染。③對癥支持治療情況:記錄兩組化療期間,去白紅細(xì)胞懸液、血小板及抗生素使用率。④生存情況:采用門診或電話隨訪,隨訪截止時間為2022年6月31日,記錄兩組總生存期(確診復(fù)發(fā)AML后到死亡或末次隨訪時間)及2年生存率。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS19.0軟件,療效、不良反應(yīng)、白紅細(xì)胞懸液應(yīng)用、血小板應(yīng)用、抗生素應(yīng)用等計數(shù)資料以n(%)列出,行χ2檢驗(yàn),療效分級、不良反應(yīng)分度采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn);采用Kaplan-meier行生存分析,并通過Log-rank檢驗(yàn)比較患者總生存率,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且聯(lián)合組ORR為80.39%,明顯高于FLAG組的56.82%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組主要不良反應(yīng)分度比較:化療期間,兩組骨髓抑制(Z=0.18,P=0.855)、胃腸道反應(yīng)(Z=0.63,P=0.531)、肝損傷(Z=1.06,P=0.288)、出血(Z=0.61,P=0.540)、肺部感染(Z=0.33,P=0.739)等不良反應(yīng)分度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組化療期間各不良反應(yīng)分度比較(n)

2.3兩組化療期間對癥支持治療情況:兩組去白紅細(xì)胞懸液、血小板、抗生素應(yīng)用率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4兩組生存分析比較:隨訪時間截止到2022年6月31日,兩組均無失訪病例。聯(lián)合組中位總生存時間為14.5(1.2～34.8)個月,2年總生存率為(21/51)41.18%;FLAG組中位總生存時間為11.4(0.9～26.9)個月,2年總生存率為(10/44)22.73%;聯(lián)合組中位總生存時間較FLAG組長,2年總生存率高于FLAG組,但Log-rank檢驗(yàn)顯示,兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rankχ2=3.758,P=0.053)。見圖1。

圖1 兩組患者的總生存期曲線

3 討 論

allo-HSCT術(shù)通過大劑量預(yù)處理細(xì)胞毒作用,可有效殺滅AML患者體內(nèi)白細(xì)胞,且移植后建立的移植物抗白血病效應(yīng)有利于將體內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步清除,是當(dāng)前真正意義上可根治白血病措施,相比單純化療,能盡可能減輕腫瘤,提高患者總體生存率[6]。但報道顯示,受誘導(dǎo)療程數(shù)、慢性移植物抗宿主病等因素影響,allo-HSCT術(shù)復(fù)發(fā)率可達(dá)20%～70%,且復(fù)發(fā)時間越早,患者總生存期越短[7]。盡可能提高患者緩解率、延長生存時間、改善生存質(zhì)量是后期治療重點(diǎn)。

FLAG方案是當(dāng)前復(fù)發(fā)難治性AML首選治療方案,該方案中阿糖胞苷是一種強(qiáng)效骨髓抑制劑,主要通過抑制DNA多聚酶來干擾白細(xì)胞增殖;氟達(dá)拉濱能刺激腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物集中,進(jìn)一步增強(qiáng)阿糖胞苷細(xì)胞毒作用;粒細(xì)胞集落刺激因子可刺激粒系造血祖細(xì)胞增殖、分化,避免嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生[8]。Kim等[9]報道顯示,FLAG方案治療老年復(fù)發(fā)AML患者CR達(dá)40%～50%,且患者耐受性良好。本研究將FLAG方案用于allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)患者治療,CR為34.09%,ORR為56.82%,提示其療效尚可。地西他濱是脫氧核苷類似物,既往在骨髓增生異常綜合癥治療中有重要應(yīng)用,其主要作用機(jī)制在于經(jīng)磷酸化后可直接摻入快速分裂細(xì)胞DNA中,引起DNA低甲基化,有利于調(diào)節(jié)控制細(xì)胞分化、增殖基因的功能恢復(fù)正常,其在較低濃度下,即有去甲基化效應(yīng),在高濃度時,則可表現(xiàn)出近似抗癌藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)。近些年研究指出,DNA甲基化異常表達(dá)或能引起抑癌基因沉默,是部分骨髓增生異常綜合癥進(jìn)展為AML的重要原因,而恢復(fù)這些抑癌基因正常甲基化水平,或可促進(jìn)沉默抑癌基因恢復(fù)表達(dá),從而提高AML治療效果[10]。既往研究發(fā)現(xiàn),相比標(biāo)準(zhǔn)CAG方案,采用地西他濱聯(lián)合低劑量CAG化療方案,可提高近期療效、增強(qiáng)免疫功能、延長生存期[11]?？紤]到地西他濱的細(xì)胞毒作用,本研究聯(lián)合組在FLAG方案不變基礎(chǔ)上,聯(lián)合了小劑量地西他濱給藥,結(jié)果顯示,聯(lián)合組ORR為80.39%,明顯高于FLAG組的56.82%,提示聯(lián)合小劑量地西他濱應(yīng)用,可以進(jìn)一步提高allo-HSCT術(shù)復(fù)發(fā)AML患者早期療效,這主要因?yàn)?一方面地西他濱能通過結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶降低其結(jié)合性,使得DNA胞嘧啶甲基化水平下降,進(jìn)而促進(jìn)相應(yīng)抑癌基因再次激活,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡;另一方面,地西他濱被認(rèn)為可通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性、提高腫瘤細(xì)胞三磷酸阿糖胞苷水平,增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝損傷、出血、肺部感染等主要不良反應(yīng)分度比較均無統(tǒng)計學(xué)意義,且對癥支持治療中去白紅細(xì)胞懸液、血小板、抗生素應(yīng)用率比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義,提示聯(lián)合了小劑量地西他濱不增加化療毒副反應(yīng)。遠(yuǎn)期隨訪發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組中位總生存時間、2年總生存率較FLAG組高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。既往研究認(rèn)為[12],地西他濱聯(lián)合FLAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者,能提高完全緩解率和總體緩解率,減少不良反應(yīng),延長總生存時間和無復(fù)發(fā)時間,與本研究相似。

綜上所述,采取含地西他濱治療的化療方案治療allo-HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)AML患者,相比單純化療方案而言,可提高患者近期療效,且不增加化療不良反應(yīng),值得臨床應(yīng)用。