黃麗麗，南曉利，馬光宇，譚麗艷

( 1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

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非酒精性脂肪肝病合并代謝綜合征患者血清GPC-4水平變化

黃麗麗1，南曉利2，馬光宇1，譚麗艷1

( 1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003；2.佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

摘要：目的：研究非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝合并代謝綜合征患者血清GPC-4水平變化及其與糖脂代謝和胰島素抵抗的關(guān)系。方法：選取單純非酒精性脂肪肝患者42例為A組，合并代謝綜合征42例為B組，同期健康體檢者40例為NC組，記錄一般資料并測定血糖、血脂、肝功等生化指標(biāo)，酶聯(lián)免疫法檢測各組GPC-4水平，B超儀檢查脂肪肝，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果：GPC-4濃度從正常組、NAFLD組到NAFLD合并MS組逐漸升高[(2.91±0.47)vs(2.95±0.31)vs(3.72±0.80)]，NC組與A組無顯著性差異(P>0.05)，B組與NC組和A組均有顯著差異(P<0.01)。血清GPC-4水平與BMI、WHR、SBP、DBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、UA、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。多元線性回歸顯示BMI、HOMA-IR是GPC-4的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：非酒精性脂肪肝病患者有肥胖、高脂血癥、高尿酸、胰島素抵抗等特征，合并代謝綜合征時，糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗程度顯著加重；GPC-4濃度隨胰島素抵抗加重而逐漸升高,高濃度的GPC-4可能有助于改善胰島素抵抗。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝病;代謝綜合征;GPC-4;胰島素抵抗

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的發(fā)病率逐年升高，MS患者發(fā)生糖尿病、心腦血管疾病的的風(fēng)險約是無MS者的2～5倍，現(xiàn)已成為影響人類健康的常見慢性疾病。目前認(rèn)為，胰島素抵抗是MS的中心環(huán)節(jié)，幾乎所有的NAFLD患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗，同時合并肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。臨床上以原發(fā)性NAFLD多見，部分會發(fā)生脂肪性肝炎、肝硬化，甚至進(jìn)展為肝癌。此外，NAFLD還可通過加劇IR進(jìn)而誘發(fā)動脈硬化性心腦血管事件的發(fā)生。最新有研究提出，NAFLD是MS在肝臟的另一種表現(xiàn)形式，可把NAFLD納入為MS的組分[1～3]。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4(Glypican-4，GPC-4)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它可與胰島素受體相互作用并影響其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4]。本研究對NAFLD、NAFLD合并MS患者的GPC-4水平及其與肥胖、糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系進(jìn)行初步探討。

1資料和方法

1.1一般資料

選取2015-06～2015-12就診于佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌及消化科門診及病房的非酒精性脂肪病患者84例，其中單純NAFLD患者42例(A組)，男20例，女22例，平均年齡(47.98±7.61)歲；NAFLD合并MS患者42例(B組)，男23例，女19例，平均年齡(48.29±8.54)歲。同期健康體檢者40例(NC組)作為對照，其中男19例，女21例,平均年齡(48.05±7.14)歲。三組間年齡、性別構(gòu)成無顯著性差異(P>0.05)。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會2010年修訂版非酒精性脂肪肝病診療指南[5]。代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南。

1.2方法

記錄所有受試者一般情況、家族史、飲酒情況及既往病史，測量其空腹?fàn)顟B(tài)下身高、體重、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)。禁食8～10h后于次日清晨抽取肘靜脈血5mL，常規(guī)分離血清，用日本Olympus AU-2700全自動生化分析儀測定肝功、血脂、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)水平，另留一份血清存于-80℃冰箱，用于血清GPC-4測定。所有受試者行肝臟B超檢查(Siemens AcusonS 2000彩色多普勒超聲診斷儀)?？崭挂葝u素測定采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光檢測儀，血清GPC-4測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(Labsystems Multiskan MS芬蘭352型酶標(biāo)儀)，試劑盒購于上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，批內(nèi)CV<6.6%，批間CV<8.5%。體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)；腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍；依據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1三組間一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

三組間年齡、性別構(gòu)成無顯著性差異(P>0.05)。A組及B組的BMI、WHR、SBP、DBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、UA、FPG、FINS、HOMA-IR水平均高于NC組，HDL-C水平低于NC組；B組與A組相比，除TC、LDL-C、UA水平無統(tǒng)計學(xué)差異，HDL-C水平降低外，各指標(biāo)均高于A組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。與NC組比較，A組、B組GPC-4水平呈上升趨勢。見表1。

表1　三組一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

組別ALT(U/L)AST(U/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)UA(μmol/L)男女NC組18.38±5.0719.65±3.390.99±0.264.43±0.911.79±0.382.15±0.75348.98±94.75249.84±63.90A組33.24±12.50▲29.10±7.64▲1.88±1.29▲5.13±0.99▲1.52±0.31▲2.66±0.86▲407.3±78.49271.18±50.94B組39.95±13.23▲■33.07±10.94▲□2.79±1.84▲■5.49±1.14▲1.23±0.27▲■2.70±0.85▲406.88±54.21▲328.59±83.25▲

注：與NC組比較，△P<0.05，▲P<0.01；與A組比較，□P<0.05，■P<0.01。

2.2血清GPC-4水平影響因素的Pearson相關(guān)性分析

結(jié)果顯示，血清GPC-4水平與BMI、WHR、SBP、DBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、UA、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

表2　血清GPC-4影響因素的Pearson相關(guān)性分析

項(xiàng)目ALTASTTGTCHDL-CLDL-CUAr值0.2600.1520.3960.204-0.3030.0220.286P值0.0030.0930.0000.0230.0010.8100.001

2.3多元線性逐步回歸分析

以GPC-4為因變量，以BMI、WHR、SBP、DBP、ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、FPG、FINS、HOMA-IR為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸，結(jié)果顯示BMI、HOMA-IR是血清GPC-4水平的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3　血清GPC-4相關(guān)因素的多元線性回歸分析

3討論

非酒精性脂肪肝病是一組除了表現(xiàn)為肝臟病變之外，還與機(jī)體糖脂代謝密切相關(guān)的疾病。肝臟是胰島素作用的靶器官。研究表明，幾乎所有的NAFLD患者都存在周圍和肝臟的胰島素抵抗，IR是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，其嚴(yán)重程度與NAFLD的病情進(jìn)展相關(guān)[6]。代謝綜合征是具備以下4項(xiàng)組分中的3項(xiàng)或全部的一組代謝紊亂癥候群：超重和(或)肥胖，尤其是中心性肥胖；高血糖；高血壓；血脂紊亂。肥胖和胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)。目前研究認(rèn)為，NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式[7，8]。

本研究結(jié)果顯示，NAFLD患者具有肥胖、高脂血癥、高尿酸、胰島素抵抗等特征。合并代謝綜合征時，糖脂代謝紊亂胰島素抵抗程度顯著加重，其中以TG的升高和HDL-C的降低最為明顯。高TG的患者體內(nèi)游離脂肪酸增多，干擾胰島素在周圍組織中與受體結(jié)合，降低胰島素作用而產(chǎn)生胰島素抵抗。IR通過脂解作用和高胰島素血癥兩種機(jī)制使脂質(zhì)從脂肪細(xì)胞向非脂肪細(xì)胞尤其是肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)脂肪堆積進(jìn)而形成脂肪肝。這種脂毒性繼續(xù)誘發(fā)和加劇胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。NAFLD患者發(fā)生MS及心血管疾病的風(fēng)險明顯增高[9，10]。單純NAFLD如積極治療是可以完全恢復(fù)的，因此我們應(yīng)早期干預(yù)并治療NAFLD，以降低MS及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

GPC-4由白色脂肪組織分泌，研究表明這種脂肪因子可直接作用于胰島素受體并增強(qiáng)其信號傳導(dǎo)，促進(jìn)脂肪分化[4]。Gesta等人最早發(fā)現(xiàn)GPC-4基因在大鼠及人類的內(nèi)臟及皮下脂肪中差異性表達(dá)并在肥胖者體內(nèi)受到高度調(diào)控[11]。血清GPC-4隨著BMI的增加而增加，并與胰島素抵抗呈顯著的正相關(guān)。同時，GPC-4在腹型肥胖的超重人群中表達(dá)最高[4]。我們的研究結(jié)果顯示，血清GPC-4水平與BMI、WHR、SBP、DBP、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、UA、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。其中，以BMI及HOMA-IR的影響最為顯著。GPC-4濃度隨著胰島素抵抗程度和糖脂代謝紊亂的加重呈上升趨勢，考慮與其參與胰島素受體的活化和下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。Ussar等認(rèn)為增加GPC-4水平可能是脂肪組織對胰島素抵抗反應(yīng)出的一種新調(diào)控機(jī)制，在胰島素抵抗嚴(yán)重或者糖尿病患者體內(nèi)維持高濃度的GPC-4水平有可能會降低機(jī)體胰島素需求，改善胰島素抵抗[4]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示：從正常組、NAFLD組到NAFLD合并MS組，糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗程度逐漸加重，GPC-4濃度逐漸升高，且與BMI、WHR、TG、HOMA-IR等明顯相關(guān)。GPC-4水平升高可能有助于改善胰島素抵抗。脂肪因子與糖脂代謝的關(guān)系研究需更多實(shí)驗(yàn)佐證，以進(jìn)一步探討可能的作用機(jī)制。

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基金項(xiàng)目：①1.佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新課題，編號： LM2015-023 ；2.佳木斯大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目，編號：s2008-040。

作者簡介：黃麗麗(1989～)女，河北承德人，在讀碩士研究生。 通訊作者：譚麗艷(1969～)女,黑龍江佳木斯人，碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:tanliyan69@163.com。

中圖分類號：R589;R575.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1008-0104(2016)03-0028-03

(收稿日期：2016-01-25)

Research in association of serum Glypican-4 with non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome

HUANGLi-li1,NANXiao-li2,MAGuang-yu1,TANLi-yan1

(1.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154003,China; 2. Affiliated Stomatology Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154002, China)

Abstract:Objective: To investigate the changes of serum Glypican-4(GPC-4) levels in Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) alone and NAFLD with metabolic syndrome(MS) patients. Methods: A total of 42 patients with NAFLD alone (Group A), 42 NAFLD patients with MS(Group B) and 40 normal controls(NC Group) were recruited. General and biochemical parameters were measured. Serum GPC-4 was determined by ELISA kits. NAFLD was diagnosed according to ultrasound findings. Results: Serum GPC-4 levels were increased from normal controls to group A, group B[(2.91±0.47)vs(2.95±0.31)vs(3.72±0.80)]. Compared with group A and normal controls, GPC4 was significantly increased in group B(P<0.01). Futher more, Pearson correlation analysis showed that GPC4 levels were positively correlated with body mass index(BMI), waist to hip ratio(WHR), systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), alanine aminotransferase(ALT), Aspartate transaminase(AST), triglyceride(TG), total cholesterol(TC), low-density cholesterol(LDL-C), uric acid(UA), fasting plasma glucose(FPG), fasting insulin(FINS), homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR); and negatively correlated with high-density cholesterol(HDL-C). Multiple linear regression analysis showed that BMI, HOMA-IR were independent relevant factors for GPC-4(P<0.05). Conclusion: NAFLD patients tend to have overweight/obesity, lipid disorders, hyperuricemia and insulin resistance. NAFLD patients with MS are more susceptible to glucose and lipid metabolism disorder and higher IR. Increased serum GPC4 levels could be a novel regulatory mechanism by which fat acts to counteract insulin resistance.

Key words:non-alcoholic fatty liver disease; metabolic syndrome; Glypican-4; insulin resistance