詹江華，衛(wèi)園園

膽道閉鎖患兒Kasai術(shù)后膽管炎病因及診療狀況

詹江華1,2△，衛(wèi)園園2

摘要：膽管炎是膽道閉鎖患兒行肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）后常見的并發(fā)癥，其發(fā)生原因仍不清楚，可能是由于肝內(nèi)膽管結(jié)構(gòu)改變、膽汁引流不暢等多種因素的協(xié)同作用所致。目前膽管炎的診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，治療上則多采用抗生素、激素、保肝藥聯(lián)合應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)性方案。Kasai術(shù)后膽管炎的防治是提高膽道閉鎖患兒自體肝生存時間的關(guān)鍵。解決膽管炎問題需要從病因入手，從根本上預(yù)防其發(fā)生，才能使Kasai手術(shù)獲得最佳效果，提高患兒預(yù)后。

關(guān)鍵詞：膽道閉鎖；Kasai手術(shù)；膽管炎；病因；治療

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是引起嬰幼兒膽汁淤積性黃疸的常見原因，也是導(dǎo)致嬰兒期肝臟功能衰竭的最嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病。肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）是治療BA最主要的手術(shù)方式，成功的Kasai手術(shù)可以延長患兒的自體肝生存時間，然而術(shù)后易發(fā)生膽管炎影響患兒的預(yù)后［1］。膽管炎作為Kasai術(shù)后常見又難以處理的并發(fā)癥，多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病，其發(fā)生率約為60%～90%［2］。術(shù)后膽管炎發(fā)生越早，膽管病變程度越重；膽管炎每發(fā)作1次，肝臟纖維化程度隨之加重。膽管炎反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響Kasai手術(shù)效果，防治膽管炎對改善BA患兒預(yù)后、延長自體肝生存時間具有重要的臨床意義。

1　膽管炎發(fā)生原因

近年來，探討Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)生機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，但尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)。普遍認(rèn)為膽管損傷、膽管發(fā)育不良、腸道微生物遷移和腸內(nèi)容物反流引發(fā)的逆行感染是膽管炎發(fā)生的主要原因［3］，下面就這些發(fā)病原因分別進(jìn)行闡述。

1.1肝內(nèi)膽管發(fā)育障礙及膽管損傷肝內(nèi)膽管先天性發(fā)育不良造成膽汁排出不暢形成淤積，便于細(xì)菌定植和繁殖，從而誘發(fā)膽管炎。Kasai術(shù)后肝門部位殘留膽管情況也與膽管炎的發(fā)生密切相關(guān)，若殘留膽管與空腸吻合后膽汁引流順暢，則發(fā)生術(shù)后膽管炎的風(fēng)險大大降低，如果吻合后膽汁排出不暢或膽腸吻合口處瘢痕愈合，則會堵塞已經(jīng)開放膽管造成膽汁淤積，這樣細(xì)菌更容易停留在殘留膽管內(nèi)而引起膽管炎的發(fā)生［4］。膽管直徑與膽管炎的發(fā)生密切相關(guān)，膽管直徑大，膽汁引流效果好，不易發(fā)生膽管炎；而膽管的數(shù)量則不然，增生的膽管往往沒有功能，不能起到引流膽汁的作用［5-6］。Kasai術(shù)后膽管炎反復(fù)發(fā)作引起局部炎癥反應(yīng)，膽管損傷、管腔狹窄導(dǎo)致膽汁引流不暢可引起肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張形成膽汁湖，亦是膽管炎發(fā)生的危險因素，也是手術(shù)預(yù)后不良的標(biāo)志［7］。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81570471）；天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（14KG129）；天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目（2014KR09）

作者單位：1天津市兒科研究所（郵編300134）；2天津市兒童醫(yī)院外科

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通訊作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com

1.2腸道微生物遷移腸道微生物遷移的機(jī)制有：（1）腸黏膜屏障的損傷和萎縮。（2）機(jī)體免疫功能下降。（3）腸道菌群失調(diào)，引起腸道菌過度增殖。對于Kasai術(shù)后的BA患兒，有多種因素可以導(dǎo)致腸道微生物的遷移，如手術(shù)的創(chuàng)傷、膽汁淤積以及術(shù)后禁食、營養(yǎng)不良，再加上激素及長期應(yīng)用抗生素等，這些均成為細(xì)菌移位的危險因素。Kasai術(shù)后腸道細(xì)菌可通過血行、淋巴循環(huán)或吻合口遷移至肝內(nèi)，在淤膽環(huán)境下順利定居并大量繁殖，引起膽管炎發(fā)生。文獻(xiàn)報道，膽管炎患者感染的細(xì)菌類型多為腸道常見細(xì)菌，如大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌等，證實(shí)了膽管炎發(fā)生與腸道微生物感染之間的關(guān)系［8］。

1.3腸道內(nèi)容物反流食物反流是引起膽管炎的重要原因，腸道內(nèi)容物通過空腸膽支反流至膽管，引起膽管炎發(fā)生。因此，國內(nèi)外各種增加防反流瓣，延長空腸膽支長度的手術(shù)改良方法應(yīng)運(yùn)而生，如Kasai法（遠(yuǎn)端空腸造瘺雙Roux-Y吻合法），Sawaguchi法（空腸造瘺、空腸端端吻合）、Suruga法（雙管空腸造瘺Roux-Y吻合法）、肝門胃吻合術(shù)、闌尾間置肝門十二指腸吻合術(shù)以及加長膽支袢長度等。盡管有如此多的改進(jìn)術(shù)式，術(shù)后膽管炎的發(fā)生情況卻始終沒有改觀［9］。肝門空腸吻合術(shù)破壞了腸道運(yùn)動，Y型輸出襻蠕動異常，甚至可發(fā)生逆蠕動，容易造成腸道內(nèi)容物潴留，便于細(xì)菌過度繁殖?？漳c膽支扭轉(zhuǎn)引起不全性腸梗阻使得空腸膽支腸腔壓力增高是遲發(fā)膽管炎發(fā)生的常見原因［10］。食物反流情況確實(shí)存在，但當(dāng)有足夠的膽汁流出沖洗淤滯在膽腸吻合處的細(xì)菌時，術(shù)后膽管炎的發(fā)生率則會降低。

1.4其他因素Kasai手術(shù)雖通過重建膽道恢復(fù)膽流來改善肝臟淤膽情況，但對免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)過程并未進(jìn)行干預(yù)，術(shù)后肝臟病變?nèi)栽谶M(jìn)行?；純焊喂δ懿涣迹砻庖吡Φ拖?，極易感染引起膽管炎。術(shù)后激素的使用雖可降低炎癥反應(yīng)，減輕肝腸吻合處水腫，防止吻合口瘢痕形成，但亦可使患兒的免疫力下降，更易發(fā)生早期膽管炎［11］。此外，還有膽栓、膽管結(jié)石、上皮吻合等因素亦可誘發(fā)Kasai術(shù)后膽管炎，諸多機(jī)制相互影響，協(xié)同作用于膽管炎的發(fā)生。

2　臨床上膽管炎診治過程中存在的問題

2.1膽管炎的診斷問題BA患兒Kasai術(shù)后1個月內(nèi)是膽管炎的高發(fā)期，臨床診斷應(yīng)包括無其他部位感染的發(fā)熱（＞38℃）或表現(xiàn)為弛張熱，皮膚鞏膜黃疸加深或大便顏色變淺、呈白陶土色或小便呈濃茶色［12］。血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌可證實(shí)診斷，但陽性率很低，僅在20%～40%左右。臨床上做膽汁培養(yǎng)比較困難，因其為有創(chuàng)性檢查，且行肝臟穿刺無法保證可以取到膽汁，除非有明確的膽汁湖形成。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血白細(xì)胞升高，膽紅素重新升高，但并不是所有膽管炎患兒的膽紅素都升高?；純撼霈F(xiàn)上呼吸道感染或胃腸疾病脫水時亦可有膽汁流量減少。B超檢查可見肝內(nèi)膽管壁增厚、粗糙；而CT、放射性核素掃描、磁共振胰膽管造影對于膽管炎不能提供可靠的診斷依據(jù)。肝活檢對于膽管炎的診斷有明確指導(dǎo)意義，但因其是有創(chuàng)檢查方法，目前國內(nèi)開展較少。國外有學(xué)者提出檢測尿液中磺化膽酸（urianry sulfated bile axids，USBA）診斷膽管炎，但目前國內(nèi)尚鮮見相關(guān)報道［13］。

2.2膽管炎治療方案難以統(tǒng)一膽管炎的治療是Kasai術(shù)后并發(fā)癥防治的重點(diǎn)。針對膽管炎發(fā)生的可能病因，抗生素、激素、利膽藥是目前臨床上治療膽管炎的主要藥物。膽管炎的致病菌一般為腸源性革蘭陰性桿菌，同時存在厭氧菌混合感染的可能。美羅培南是廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陰性及陽性細(xì)菌均有抗菌活性，目前已作為預(yù)防和治療膽管炎的一線藥物［14］。值得注意的是，應(yīng)用廣譜抗生素仍出現(xiàn)高熱且血培養(yǎng)陰性者，要警惕真菌感染的可能，真菌感染診斷困難、危害大，關(guān)鍵是預(yù)防其感染。激素因?yàn)橛锌寡缀兔庖咦饔?，目前較為廣泛地應(yīng)用于Kasai術(shù)后輔助治療，但其安全性及近期、遠(yuǎn)期療效爭議較大。術(shù)后糖皮質(zhì)激素早期使用可抗炎，減輕膽管水腫保持膽汁排除通暢；然而，激素也可降低患兒機(jī)體免疫力。2014年的一篇Meta分析并未發(fā)現(xiàn)激素對Kasai術(shù)后膽管炎的防治有改善作用［15］。熊去氧膽酸具有利膽、保護(hù)肝細(xì)胞、溶解結(jié)石的作用，常被用于Kasai術(shù)后，研究也證實(shí)其用于BA患兒Kasai術(shù)后可提高膽汁流量，降低膽管炎發(fā)生率［6］。近年來，益生菌由于具有調(diào)節(jié)腸道微生物群生態(tài)平衡的作用而被用于各種腸道疾病術(shù)后。有研究顯示，與抗生素組相比，益生菌組不僅可降低膽管炎的發(fā)生率，還有促進(jìn)患兒生長發(fā)育的作用，然而其對膽管炎的預(yù)防作用存在爭議［16-17］，有待進(jìn)一步研究探討。

3　為何Kasai術(shù)后膽管炎難以克服

3.1膽管炎發(fā)病機(jī)制不確切影響Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)病機(jī)制的因素較多，難以用單一原因來解釋其發(fā)生發(fā)展過程。因此，臨床上遇到術(shù)后膽管炎的患兒幾乎都是多管齊下，包括高級抗生素、激素、保肝藥物、利膽藥物、腸道益生菌及中藥等；經(jīng)過治療控制住體溫后改為口服藥物出院。下一次再出現(xiàn)黃疸加重、發(fā)熱、大便顏色變淺等癥狀時又反復(fù)多次入院，仍然采用同樣的治療方案，而不是針對其發(fā)生原因進(jìn)行個性化治療。固然每一個膽管炎患兒發(fā)病的具體原因可能有所不同，但無法通過現(xiàn)有的檢查手段來明確，因此臨床醫(yī)生才會有多管齊下的經(jīng)驗(yàn)性治療方案。

3.2膽管炎規(guī)范治療后沒有恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)膽管炎的臨床診斷中提到Kasai術(shù)后出現(xiàn)無法用其他原因解釋的發(fā)熱、黃疸加重而考慮膽管炎的診斷，這是目前對于Kasai術(shù)后膽管炎最主要的臨床診斷依據(jù)，也有通過血培養(yǎng)來明確細(xì)菌感染的類型。國內(nèi)尚沒有單位采用肝穿刺活檢病理檢查結(jié)果來證實(shí)

膽管炎的診斷，因此談及膽管炎的恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)也就無據(jù)可依了?；純河盟幒篌w溫恢復(fù)正常、黃疸消退、糞便顏色由淺變深等視為膽管炎已恢復(fù)，但是臨床上沒有確切的依據(jù)來說明膽管炎是否好轉(zhuǎn)，久而久之，膽管炎成為Kasai術(shù)后慢性遷延性疾病，反復(fù)發(fā)作加重肝纖維化，促進(jìn)肝臟功能衰竭，在一定程度上縮短了Kasai術(shù)后自體肝的生存時間。

3.3肝臟本身的病變狀況加重膽管炎的發(fā)生BA患兒行Kasai手術(shù)時，肝臟已有不同程度的纖維化。Kasai術(shù)后盡管有部分膽管通暢，膽汁流出，但是其肝臟纖維化進(jìn)程并沒有停止。研究證實(shí)，BA患兒完成Kasai手術(shù)日齡越晚，其肝臟損害越嚴(yán)重，術(shù)后膽管炎發(fā)生次數(shù)越多，甚至有的患兒出現(xiàn)膽管炎持續(xù)狀態(tài)，需長期住院治療，這種肝臟進(jìn)一步的硬化過程勢必會加重已經(jīng)通暢膽管的病變程度，無法控制的膽管炎過程導(dǎo)致膽管進(jìn)一步閉塞并加重疾病進(jìn)程，最終只有通過肝移植來挽救患兒生命［18］。

3.4如何預(yù)防Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生臨床醫(yī)生認(rèn)為不做肝門腸吻合手術(shù)就不會發(fā)生膽管炎，手術(shù)開放肝門部膽管，腸管貼敷于開放膽管部位，腸道內(nèi)細(xì)菌遷移入膽管，加之Kasai術(shù)后膽汁流速較低，無法沖洗依附于肝門腸吻合處的細(xì)菌，引起膽管炎發(fā)生。誠然，這是一方面的原因，此外細(xì)菌也可經(jīng)血行、淋巴途徑感染誘發(fā)膽管炎。因此，保持足夠的膽汁流速，控制血行性感染是減少膽管炎發(fā)生的主要方法；BA多數(shù)情況下在Kasai手術(shù)時都伴有肝、膽系統(tǒng)的纖維化，膽管增生，管腔變細(xì)，膽汁生成減少，均可影響膽汁流速，這些都是膽管炎發(fā)生的危險因素［19］。而且Kasai術(shù)后患兒免疫力低下，病原體容易趁虛而入。因此，臨床上對于Kasai術(shù)后患兒采用利膽藥物、保肝藥物以及抗炎治療利于膽管通暢排出膽汁；服用益生菌可以平衡腸道內(nèi)菌群，對于改善膽管炎的發(fā)病情況可以起到一定的保護(hù)作用。激素的使用存在較大爭議，對于減輕膽管水腫，延長自體肝生存情況爭議較多?？傊屑?xì)的肝門解剖，切除肝門部纖維條索，充分暴露更多的細(xì)小膽管，獲取更多的膽汁流速，保持足夠的膽支長度，術(shù)后盡早輔助保肝、利膽、抗炎治療，是減少術(shù)后膽管炎發(fā)生的最佳措施。

4　解決術(shù)后膽管炎的發(fā)生問題是提高自體肝生存率的關(guān)鍵

術(shù)后膽管炎早期發(fā)生引起肝門部位梗阻，減少膽汁引流，影響手術(shù)效果。膽管炎反復(fù)發(fā)作還可加重肝纖維化程度，引起門脈高壓。解決膽管炎的發(fā)生問題還需從病因入手，從根本上預(yù)防其發(fā)生，才能使Kasai手術(shù)獲得最佳效果，提高患兒自體肝生存率［20］。目前來看，Kasai術(shù)后膽管炎是許多BA患兒都要經(jīng)歷的過程，而且每一次膽管炎的發(fā)生都加重肝功能的損害，而大劑量的藥物治療亦可增加肝臟的負(fù)擔(dān)，加快肝臟衰竭，影響患兒預(yù)后。解決好術(shù)后膽管炎問題是提高自體肝生存情況的關(guān)鍵所在，必須引起廣大兒科醫(yī)務(wù)工作者的廣泛重視，建議在國內(nèi)開展多中心、大數(shù)據(jù)臨床病例統(tǒng)計分析，從而找出預(yù)防和治療膽管炎合理方案；引用精準(zhǔn)醫(yī)療理念規(guī)范Kasai手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一術(shù)后治療方案，同時應(yīng)用肝穿刺活檢病理診斷膽管炎的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，也期盼BA患兒Kasai術(shù)后膽管炎的治療出現(xiàn)奇跡［21］。

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（2016-03-30收稿2016-04-12修回）

（本文編輯閆娟）

作者簡介：詹江華（1963-），畢業(yè)于北京大學(xué)，醫(yī)學(xué)博士；美國Pittsburgh大學(xué)博士后，天津市兒科研究所所長、天津市兒童醫(yī)院普通外科主任，教授，博士生導(dǎo)師；《中華小兒外科雜志》編委，《天津醫(yī)藥》雜志編委，《臨床小兒外科雜志》通訊編委，《中國小兒血液與腫瘤雜志》編委，《中華器官移植雜志》編委，《天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》編委；泛太平洋地區(qū)小兒外科學(xué)會會員（PAPS），中華醫(yī)學(xué)會小兒外科學(xué)會青年委員，小兒肝膽學(xué)組副主任委員，天津市外科學(xué)會委員，天津市外科學(xué)會小兒外科學(xué)組組長，天津市小兒腫瘤學(xué)組副主任委員，中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會委員；發(fā)表論文140篇，其中SCI收錄14篇，最高影響因子6.47；主編或參編著作8部。承擔(dān)或參與“十二五”攻關(guān)項(xiàng)目及市、局級項(xiàng)目8項(xiàng)，主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)，獲得天津市科技進(jìn)步三等獎1項(xiàng)，局級科技進(jìn)步三等獎1項(xiàng)；在國際會議大會口頭發(fā)言7次。

中圖分類號：R657.4+5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI:10.11958/20160236

The etiology and treatment of cholangitis after Kasai operation in biliary atresia patients

ZHAN Jianghua1，2△，WEI Yuanyuan2
1 Tianjin Pediatrics Institute,Tianjin 300134,China;2 Department of Pediatric Surgery,Tianjin Children’s Hospital△Corresponding AuthorE-mail:zhanjianghuatj@163.com

Abstract：Cholangitis is one of the most common complications after Kasai operation in children with biliary atresia (BA),whose precise etiology is still unclear.The occurrence of cholangitis may be the results of concurrent effects of various factors such as the structural change of intrahepatic bile duct or insufficient volume of bile flow.The diagnosis for cholangitis is based on clinical manifestations nowadays,and combined therapies including antibiotics,steroids and hepatoprotectants have been used empirically.The prophylaxis and treatment of postoperative cholangitis is the key to improve the liver survival of biliary atresai patients.Only by figuring out the etiology of cholangitis that we can prevent it and make sure the long-term survival of BA patients.

Key words：biliary atresia;Kasai operation;cholangitis;etiology;treatment