王加?！　√瞥晌洹　●T文明湖州師范學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院外科，浙江湖州　313000

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重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

王加保唐成武▲馮文明
湖州師范學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院外科，浙江湖州313000

［摘要］目的觀察重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。 方法 回顧性分析2008年5月～2011年5月間我院65例中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床資料。其中GP組32例接受GP方案化療［（吉西他濱1000 mg/m2，d1+d8）、順鉑（20 mg/m2，d1～5）］；聯(lián)合組33例在GP方案基礎(chǔ)上同時(shí)加用恩度（15 mg/d，d1～14）。兩組患者均接受4～6周期化療。觀察比較兩組患者近期療效、功能狀態(tài)評(píng)分、不良反應(yīng)及生存率。結(jié)果聯(lián)合組近期療效明顯優(yōu)于GP組（P=0.0390），聯(lián)合組總有效率明顯優(yōu)于GP組（P=0.0467）；兩組在不良反應(yīng)方面無明顯差異，均無化療相關(guān)性死亡病例發(fā)生；化療結(jié)束3個(gè)月后聯(lián)合組KPS評(píng)分明顯優(yōu)于GP組［（91.52±11.25）vs（85.74±10.97），（P= 0.0401）］；GP組3年生存率21.88%，聯(lián)合組3年生存率27.27%，聯(lián)合組明顯高于GP組（P=0.0425）。 結(jié)論恩度聯(lián)合GP方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌可明顯提高臨床療效，提高生存率，且耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］非小細(xì)胞肺癌；化療；重組人血管內(nèi)皮抑素；生存率

近年來在全世界范圍內(nèi)肺癌每年的發(fā)病率都處于惡性腫瘤的首位，對(duì)人類的健康和生命產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅。在全部的肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌占80%左右［1，2］，由于非小細(xì)胞肺癌的早期臨床表現(xiàn)并不明顯，很難在早期診斷發(fā)現(xiàn)，因此在就診時(shí)已經(jīng)是中晚期，甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)，所以現(xiàn)階段中晚期非小細(xì)胞肺癌的首選治療方法仍然是化療［3］。但迄今為止，化療有效率還不盡如人意，近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素可有效地抑制腫瘤血管的生成，并逐漸成為目前惡性腫瘤治療的新策略［4］。本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合GP方案化療（吉西他濱和順鉑）聯(lián)合治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，取得顯著的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

▲通訊作者

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2008年5月～2011年5月65例肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①非小細(xì)胞肺癌經(jīng)臨床病理診斷成立，未接受任何放化療或抗腫瘤治療；②臨床分期處于Ⅲb～Ⅳ的患者；③功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70分；④化療結(jié)束后存活期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重器官功能障礙的患者。其中男48例，女17例；年齡56～78歲。兩組患者的一般資料、吸煙史、所接受的化療周期數(shù)、病理類型和腫瘤分期等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2治療方法

根據(jù)化療方案將患者分兩組：GP組32例接受GP方案化療［吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：200 mg/支，國藥準(zhǔn)字H20030104；順鉑（江蘇南京制藥廠有限公司，規(guī)格：20 mg/（20 mL·支），國藥準(zhǔn)字H20030675）］［（吉西他濱1000 mg/m2，d1+d8）、順鉑（20 mg/m2，d1～5）］；聯(lián)合組33例在GP方案基礎(chǔ)上同時(shí)加用恩度（15 mg/d，d1～14）［山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規(guī)格：15 mg/（3 mL·支），國藥準(zhǔn)字S20050088］，兩組患者均接受4～6周期化療，每3周為1個(gè)周期?；熎陂g給予止吐止痛等對(duì)癥支持治療，觀察記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)NCI化療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將化療不良反應(yīng)分為4度：1度為輕度不良反應(yīng)，2度為中度不良反應(yīng)，3度為嚴(yán)重不良反應(yīng)，4度為危及生命的不良反應(yīng)。如發(fā)生3度以上不良反應(yīng)，下一次化療可最多推遲3個(gè)星期，直到患者恢復(fù)，且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)超過1.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)超過100×109/L。如出現(xiàn)化療相關(guān)的嚴(yán)重的心臟或神經(jīng)中樞不良反應(yīng)或3～4度過敏反應(yīng)則化療終止。

1.3化療有效率判定標(biāo)準(zhǔn)及隨訪

化療有效率根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（CR）：病灶完全消失狀態(tài)持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：病灶的最大徑減?。?0%狀態(tài)持續(xù)4周以上；病情穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；病情進(jìn)展（PD）：病灶最大徑增加≥20%，或出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移或者全身轉(zhuǎn)移?？傆行剩≧R）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%?；颊呓Y(jié)束化療后均每月接受隨訪，直至死亡，比較兩組長期生存率。評(píng)估比較化療前及化療結(jié)束3個(gè)月后的KPS評(píng)分，KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：正常，無癥狀和體征100分；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征90分；勉強(qiáng)可進(jìn)行正常活動(dòng)，有一些癥狀或體征80分；生活可自理，但不能維持正常生活工作70分；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助60分；常需人照料50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助40分；生活嚴(yán)重不能自理30分；病重，需要住院和積極的支持治療20分；重危，臨近死亡10分；死亡0分。得分越高，健康狀況越好；得分越低，健康狀況越差［6］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用Χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析；生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

GP組CR、PR、SD和PD分別有1、18、11和2例，聯(lián)合組則分別有3、24、5和1例，聯(lián)合組明顯優(yōu)于GP組（P=0.0390），GP組的RR為59.38%，聯(lián)合組的RR為81.82%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0467）。見表2。

表2　兩組患者近期療效比較［n（%）］

表1　兩組患者的臨床資料比較

2.2兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組均無化療相關(guān)性死亡病例發(fā)生。兩組在化療后均有不同數(shù)量的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐和肝腎毒性等不良反應(yīng)，但兩組在不良反應(yīng)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.3兩組患者KPS評(píng)分比較

兩組患者在化療前KPS評(píng)分無明顯差異［（80.95± 11.34）vs（80.42±10.75）；t=0.1933，P=0.8474］，化療結(jié)束3個(gè)月后再次評(píng)估KPS評(píng)分發(fā)現(xiàn)GP組KPS評(píng)分為（85.74±10.97）分，較化療前有所提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.9594，P=0.0546）；化療結(jié)束3個(gè)月后聯(lián)合組KPS評(píng)分為（91.52±11.25）分，明顯高于化療前（t= 3.8013，P=0.0003）及GP組（t=2.0964，P=0.0401）。見表4。

表3　兩組患者不良反應(yīng)的比較［n（%）］

表4　兩組患者KPS評(píng)分比較（±s）

表4　兩組患者KPS評(píng)分比較（±s）

組別　n　　化療前（分）　　化療后3個(gè)月（分）GP組聯(lián)合組t值P值32 33 80.42±10.75 80.95±11.34 0.1933 0.8474 85.74±10.97 91.52±11.25 2.0964 0.0401

2.4兩組患者3年生存率比較

GP組3年內(nèi)有25例死亡，生存率為21.88%，而聯(lián)合組3年內(nèi)有24例死亡，生存率為27.27%，生存分析提示聯(lián)合組3年生存率明顯高于GP組（P=0.0425）。見圖1。

圖1　兩組患者3年生存率比較

3　討論

由于對(duì)非小細(xì)胞肺癌的早期診斷很有難度，所以在確診時(shí)一般已處于晚期，并可能已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，無法通過手術(shù)進(jìn)行根治性治療，故化療成為其最好的選擇。但是迄今為止，單藥化療方案治療有效率僅僅在40%～50%［7，8］，即使多藥聯(lián)合的化療方案有效率也僅在60%左右［9］，均無法令人滿意。自1971年“腫瘤血管生成”理論被提出來以后，腫瘤治療研究熱點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤新生血管的靶向化療［10，11］。隨后ECOG 4599研究證實(shí)，貝伐單抗聯(lián)合化療治療6周期并維持至進(jìn)展，能顯著延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者平均生存期，改善化療療效。貝伐單抗和血管內(nèi)皮抑素已被公認(rèn)為是當(dāng)前最具代表性的抗腫瘤新生血管形成的靶向藥物［12，13］。

重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是一款由我國自主研究發(fā)明的新型抗腫瘤新生血管形成的靶向藥物，其羧基末端與細(xì)胞外基質(zhì)膠原具有高度同源性，是一個(gè)多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑。恩度能通過下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合成酶的激活、抑制VEGF介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和bcl-2/bcl-XL、bad的表達(dá)及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種途徑阻斷腫瘤新生血管的形成，從而使腫瘤處于乏血狀態(tài)來起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。還有研究表明恩度能夠顯著下調(diào)骨橋蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)前基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的表達(dá)下降，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［14，15］。恩度作為血管內(nèi)皮抑素，本身無細(xì)胞毒效應(yīng)，但其與化療藥物具有良好的協(xié)同作用，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對(duì)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用，并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的體外抗血管生成作用［16-18］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本品對(duì)鼠腫瘤模型（S180肉瘤、H22肝癌）、人異種移植腫瘤（SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌）有抑瘤作用，并且在既往研究中恩度顯示了對(duì)多種腫瘤均具有良好的療效［19，20］。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合GP方案化療，可明顯提高近期療效，改善總有效率，3年生存率為27.27%明顯高于GP組的21.88%（P=0.0425），且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。其主要作用機(jī)制可能是［21，22］：①抑制肺癌細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；②使肺癌新生血管有序化，促使化療藥物有效地進(jìn)入腫瘤組織，增強(qiáng)化療療效；③減少肺癌的營養(yǎng)及氧的供應(yīng)，抑制腫瘤的生長，從而有效控制肺癌的進(jìn)展。

本研究通過探討恩度聯(lián)合GP方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療能顯著提高化療療效、提高3年生存率，與單純化療比較差異顯著，同時(shí)不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此恩度聯(lián)合GP方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌是一種安全高效的治療方式，值得臨床廣泛應(yīng)用。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Enders F，Geisenberger C，Jungk C，et al.Prognostic factors and long-term survival in surgically treated brain metastases from non-small cell lung cancer［J］.Clinical Neurology and Neurosurgery，2016，142：72-80.

［2］Jin XR，Ye M，Cai ZZ，et al.Standardized transbronchial needle aspiration procedure for intrathoracic lymph node staging of non-small cell lung cancer［J］.Journal of Thoracic Disease，2015，7（Suppl 4）：S266-271.

［3］Shi Y，Sun Y.Medical management of lung cancer：Experience in China［J］.Thoracic Cancer，2015，6（1）：10-16.

［4］Zhang FL，Gao EY，Shu RB，et al.Human recombinant endostatin combined with cisplatin based doublets in treating patients with advanced NSCLC and evaluation by CT perfusion imaging［J］.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention：APJCP，2015，16（15）：6765-6768.

［5］Zhou Y，Xie PM，Dong C，et al.Prospective clinical study of pre-operative SIB-IMRT in preparing surgical boundary of extremity soft tissue sarcoma［J］.European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2015，19（24）：4738-4750.

［6］Nie X，Liu D，Li Q，et al.Predicting chemotherapy toxicity in older adults with lung cancer［J］.Journal of Geriatric Oncology，2013，4（4）：334-339.

［7］Engel J，Lategahn J，Rauh D.Hope and Disappointment：Covalent inhibitors to overcome drug resistance in nonsmall cell lung cancer［J］.ACS Medicinal Chemistry Letters，2016，7（1）：2-5.

［8］Miao J，Zhang W，Hu X，et al.Clinical evaluation of postoperative chemotherapy based on genetic testing in patients with stageⅢA non-small cell lung cancer［J］.Thoracic Cancer，2016，7（1）：44-49.

［9］Zhang Q，Qin N，Wang J，et al.Crizotinib versus platinum-based double-agent chemotherapy as the first line treatment in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive lung adenocarcinoma［J］.Thoracic Cancer，2016，7（1）：3-8.

［10］Al-Husein B，Abdalla M，Trepte M，et al.Antiangiogenic therapy for cancer：An update［J］.Pharmacotherapy，2012，32（12）：1095-1111.

［11］Ahluwalia A，Jones MK，Matysiak-Budnik T，et al.VEGF andcoloncancergrowthbeyondangiogenesis：Does VEGF directly mediate colon cancer growth via a nonangiogenic mechanism？［J］.Current Pharmaceutical Design，2014，20（7）：1041-1044

［12］Yazdi MH，F(xiàn)aramarzi MA，Nikfar S，et al.A comprehensive review of clinical trials on EGFR inhibitors such as cetuximab and panitumumab as monotherapy and in combination for treatment of metastatic colorectal cancer［J］. Avicenna Journal of Medical Biotechnology，2015，7（4）：134-144.

［13］Jiang X，Ding M，Qiao Y，et al.Recombinant human endostatin combined with radiotherapy in the treatment of brain metastases of non-small cell lung cancer［J］.Clinical&Translational Oncology：Official Publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico，2014，16（7）：630-636.

［14］Arjaans M，Schroder CP，Oosting SF，et al.VEGF pathway targeting agents，vessel normalization and tumor drug uptake：From bench to bedside［J］.Oncotarget，2016.

［15］Jiang XD，Ding MH，Qiao Y，et al.Study on lung cancer cells expressing VEGFR2 and the impact on the effect of RHES combined with radiotherapy in the treatment of brain metastases［J］.Clinical Lung Cancer，2014，15（2）：e23-29.

［16］Bao Y，Peng F，Zhou QC，et al.Phase II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patients with stage III non-smallcell lung cancer［J］.Radiotherapy and Oncology：Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，2015，114（2）：161-166.

［17］Jiang X，Guan W，Li M，et al.Endostatin combined with platinum-based chemo-radiotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer［J］.Cell Biochemistry and Biophysics，2015，71（2）：571-577.

［18］Masters GA，Temin S，Azzoli CG，et al.Systemic therapy for stage IV non-small-cell lung cancer：American society of clinical oncology clinical practice guideline update［J］. Journal of Clinical Oncology：Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2015，33（30）：3488-3515.

［19］Wang J，Xiao J，Wei X，et al.Circulating endothelial cells and tumor blood volume as predictors in lung cancer［J］.Cancer Science，2013，104（4）：445-452.

［20］Rong B，Yang S，Li W，et al.Systematic review and metaanalysis of Endostar（rh-endostatin）combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer［J］.World Journal of Surgical Oncology，2012，10：170.

［21］Dingemans AM，Groen HJ，Herder GJ，et al.A randomized phase II study comparing paclitaxel-carboplatinbevacizumab with or without nitroglycerin patches in patients with stage IV nonsquamous nonsmall-cell lung cancer：NVALT12（NCT01171170）dagger［J］.Annals of Oncology：Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO，2015，26（11）：2286-2293.

［22］Sacco PC，Maione P，Rossi A，et al.New antiangiogenetic therapy beyond bevacizumab in the treatment of advanced non small cell lung cancer［J］.Current Pharmaceutical Design，2015，21（32）：4763-4772.

［中圖分類號(hào)］R734.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）13-0105-04

［基金項(xiàng)目］國家自然青年基金資助項(xiàng)目（81501830）

收稿日期：（2016-01-22）

Effect of recombinant human endostain combined with chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer

WANG JiabaoTANG ChengwuFENG Wenming
Department of Surgery，the First People's Hospital Affiliated to Huzhou University Medical College，Huzhou313000，China

［Abstract］Objective To investigate the effect of recombinant human endostain combined with chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer.Methods Medical documents of 65 patients with advanced non-small cell lung cancer during May 2008 and May 2011were retrospectively reviewed.Patients were divided into GP group and combination group.In GP group，32 patients received Gemcitabine（1000 mg/m2on d1 and d8）and cisplatin（20 mg/m2d1-5）by intravenous injection.While in combination group，33 patients received additional recombinant human endostain （15 mg/d，d1-14）by intravenous injection concurrently with the same chemotherapy as GP group.Patients accepted chemotherapy every 3 weeks for 4-6 cycles.Short-term response rate，long-term survival，KPS score and adverse effects were compared.Results Significantly higher short-term response rate（P=0.0390）and RR（P=0.0467）were found in combination group.No chemotherapy-related death was observed.No significant difference was found in adverse effects between two groups.KPS score of combination group was significantly better than that of GP group（91.52±11.25 vs 85.74±10.97，P=0.0401）.Combination group was found to have a significantly higher 3-year survival probability than GP group（27.27%vs 21.88%，P=0.0425）.Conclusion The combination of recombinant human endostain and GP chemotherapy lead to a better short-term RR and a higher 3-year survival probability without increasing adverse effects.

［Key words］Non-small cell lung cancer；Chemotherapy；Recombinant human endostain；Survival probability