張成，高斌

(1.寧夏靈武市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，寧夏 銀川 750000；2.寧夏鹽池市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，寧夏 銀川 750000)

比索洛爾與曲美他嗪聯(lián)用對高血壓心肌肥厚患者心肌重構(gòu)的抑制作用

張成1Δ，高斌2

(1.寧夏靈武市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，寧夏 銀川 750000；2.寧夏鹽池市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，寧夏 銀川 750000)

目的 探討比索洛爾與曲美他嗪聯(lián)用對高血壓心肌肥厚患者心肌重構(gòu)影響的研究。方法 選取2015年6月～2016年6月于寧夏靈武市人民醫(yī)院以高血壓合并心肌肥厚為診斷而收入院的患者86例，隨機(jī)分為2組，對照組43例，予臨床常規(guī)治療；實驗組43例，予比索洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療。觀察2組患者治療前后血壓、心臟彩超、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP3)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平變化。結(jié)果 與治療前比較，2組患者治療后的血壓、室間隔厚度(IVST) 、舒張末左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)以及血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明顯降低；治療后與對照組比較，實驗組血壓、IVST 、LVPWT、LVMI以及血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明顯低于對照組，以上結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，實驗組的總有效率為81.40%，高于對照組的總有效率58.14%(P<0.05)。結(jié)論 比索洛爾與曲美他嗪聯(lián)合應(yīng)用能有效抑制高血壓心肌肥厚患者心肌重構(gòu)，具有較好的臨床療效。

比索洛爾；曲美他嗪；聯(lián)用；高血壓；心肌肥厚；心肌重構(gòu)

高血壓是循環(huán)系統(tǒng)最常見的臨床疾病之一，是心腦血管致病的最主要危險因素[1-2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國高血壓患者多達(dá)2.5億人，發(fā)病率高達(dá)25%[3]，其發(fā)病率之高足以引起臨床工作者注意。然而，高血壓早期并無明顯臨床癥狀，且早期并發(fā)癥發(fā)病率較低，并不能引起患者重視，直接導(dǎo)致高血壓檢出率和治療率較低。研究指出，血壓長期處于較高水平，對心、腦、腎等靶器官造成較大損害，導(dǎo)致冠心病、高血壓腎病甚至腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生[4]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是高血壓患者較為常見的臨床并發(fā)癥[5]，若治療不及時，長而久之則會導(dǎo)致心力衰竭、惡性心律失常、猝死等，對患者的生命安全帶來了較大威脅。比索洛爾是常用的β受體阻滯劑，10多年前被歐美國家指南推薦為高血壓治療的一線藥物[6]，亦是治療心律失常的常用藥物。曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是近年來具有影響心肌代謝作用的新型藥物，通過改善心肌代謝而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，臨床多用于治療缺血性心肌病[7-8]。已有文獻(xiàn)指出，比索洛爾和曲美他嗪均具有保護(hù)高血壓左室心肌肥厚的作用，但兩者聯(lián)合治療是否具有更好的臨床療效卻鮮見報道。本研究通過觀察患者心臟彩超、血壓和炎癥因子的變化，以探討對其心肌重構(gòu)的抑制作用和臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例采集為2015年6月～2016年6月于寧夏靈武市人民醫(yī)院心內(nèi)科以高血壓合并心肌肥厚為診斷而收入院的患者86例，通過隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為實驗組和對照組2組。其中實驗組43例，男性24例，女性19例，年齡46～72歲，平均(57.26±7.68)歲，病程2～6年，平均(3.28±1.29)年，平均收縮壓(168.47±24.09)mmHg，平均舒張壓(96.56±13.82)mmHg；對照組43例，男性22例，女性21例，年齡44～70歲，平均(59.73±7.82)歲，病程2～6年，平均(3.13±1.05)歲，平均收縮壓(169.53±24.21)mmHg，平均舒張壓(97.37±13.85)mmHg。2組患者性別、年齡、病程、血壓等一般資料均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究已通過倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2007年歐洲高血壓學(xué)會和心臟病學(xué)會聯(lián)合頒布的《2007年ESH/ESC高血壓病指南》[9]中關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者收縮壓≥140 mmHg；②患者舒張壓≥90 mmHg；③連續(xù)3次不同時間點測量血壓均達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，①或②可同時滿足，亦可只滿足其一。

心肌肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年美國心臟協(xié)會(AHA)頒布的《肥厚型心肌病診斷指南》[10]中關(guān)于心肌肥厚的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心臟超聲顯示：室間隔厚度(IVST)≥1.0 cm，左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)男性>130 g/m2，女性>110 g/m2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)和心肌肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn)，擬定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合高血壓、心肌肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者及其家屬自愿并同意接受本研究所采用治療方案，并簽署知情同意書；③患者就診前2個月內(nèi)未就診治療或使用其他相關(guān)治療性藥物者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者或其家屬不同意本研究方案；②患有嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病不能配合治療者；③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；④頑固性高血壓，經(jīng)三聯(lián)降壓藥物治療后收縮壓仍≥160 mmHg者；⑤同時患有房顫、房室傳導(dǎo)阻滯以及病竇綜合征等心臟系統(tǒng)疾病者；⑥對本研究所用比索洛爾或曲美他嗪過敏者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：由于以下原因患者未能全程參與本研究視為脫落：①患者依從性較差不按規(guī)定劑量服用藥物；②患者中途并發(fā)急性心肌梗死或嚴(yán)重心衰急需更換治療方案者；③患者要求撤回知情同意書，放棄研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：嚴(yán)格參照2010年由中國高血壓聯(lián)盟以及國家心血管病中心頒布的《中國高血壓防治指南2010》[11]中關(guān)于高血壓心肌肥厚的治療原則進(jìn)行治療：所有患者在入院后盡快完善相關(guān)理化檢查，予內(nèi)科Ⅱ級護(hù)理，低鹽低脂飲食，血壓測量1次/天。若治療過程中患者出現(xiàn)心悸、心慌、心絞痛等急性發(fā)作，應(yīng)及時予相關(guān)內(nèi)科對癥處理，必要時予經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)處理。對照組：予常規(guī)降壓藥物治療，根據(jù)血壓控制情況，予硝苯地平控釋片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130115)30 mg口服，1次/天，若血壓控制不理想，依次加用美托洛爾25 mg口服，1次/天，呋塞米等利尿劑，卡托普利12.5 mg口服，1次/天。患者若伴有輕微心功能不全，予加用呋塞米劑量或加用地高辛0.125 mg口服，1次/天，以增加心肌收縮力。直至臨收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg。共治療8 w。實驗組：在對照組相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用比索洛爾(Merck KGaA，Darmstadt，批準(zhǔn)文號：H20100677)2.5 mg口服,1次/天，聯(lián)合曲美他嗪(施維雅制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20055465)20 mg口服,3次/天?；颊呷舭橛休p微心功能不全，予加用呋塞米劑量或加用地高辛0.125 mg口服,1次/天，以增加心肌收縮力。直至臨收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg。共治療8 w。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法：全部患者在治療前后均于清晨空腹抽取5 mL肘靜脈血，靜置30 min后，以2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，抽取上層血清，裝入EP管中，并標(biāo)明姓名、性別、年齡、隨機(jī)號、組別及日期等，放于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 血壓和24 h動態(tài)心電圖檢測：血壓在醫(yī)師單盲下測量，測量2次取平均值。治療前后予患者24 h動態(tài)心電圖儀(惠普，Z640)監(jiān)測患者24 h內(nèi)室早和室上早發(fā)生情況。

1.2.4 超聲心動圖心室結(jié)構(gòu)：通過采用彩色超聲心臟診斷儀檢測患者心室結(jié)構(gòu)，參照美國超聲心動圖協(xié)會提供的檢測方法予以測量：患者左側(cè)臥位，連續(xù)測量3～5個心動周期[12]。檢測指標(biāo)有：舒張末室間隔厚度(IVST)、舒張末左心室后壁厚度(LVPWT)、舒張末左心室橫徑(LVDD)，并通過測量患者身高、體重，結(jié)合以上數(shù)據(jù)計算患者左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，計算公式參照劉潔琳等[13]計算方法。

1.2.5 血清TNF-α、MMP3、CRP水平：取患者預(yù)留血清2 mL，采用雙抗體免疫夾心法檢測患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供；取患者質(zhì)量前后預(yù)留血清2mL，行酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，Elisa)檢測患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP3)水平。

1.2.6 臨床療效：臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照潘秀娣等[14]、黎清華等[15]研究結(jié)果予以評定。治愈：患者心悸、胸悶、頭暈、頭痛等癥狀或體征完全消失，血壓控制在正常水平，IVST恢復(fù)至正常水平；顯效：患者心悸、胸悶、頭暈、頭痛等癥狀或體征明顯好轉(zhuǎn)，血壓基本控制在正常水平，IVST基本恢復(fù)至正常；有效：患者心悸、胸悶、頭暈、頭痛等癥狀或體征均有好轉(zhuǎn)，血壓控制尚可，但仍高于正常水平，IVST有所恢復(fù)，但仍高于正常水平；無效：患者心悸、胸悶、頭暈、頭痛等癥狀或體征未見明顯改善，血壓控制較差，未見降低或有升高，IVST未見減低或有增高?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者心律失常及血壓比較 治療后2組患者的室早次數(shù)、室上早次數(shù)、收縮壓及舒張壓均較治療前降低(P<0.05)，且治療后實驗組患者的室性期前收縮次數(shù)、室上性早搏次數(shù)均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者患者心律失常及血壓比較±s)Tab.1 Comparison of arrhythmia and blood pressure between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者心室結(jié)構(gòu)比較 8 w治療后，2組患者的IVST、LVPWT及LVMI水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療后實驗組患者IVST 、LVPWT及LVMI水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者心室結(jié)構(gòu)比較±s)Tab.2 Comparison of ventricular structure between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者血清TNF-α、MMP3、CRP水平比較 治療后2組患者的血清TNF-α、MMP3、CRP水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后實驗組患者的血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表 3。

表3 2組患者血清TNF-α、MMP3、CRP水平比較Tab.3 Comparison of serum TNF-α,MMP3,CRP between two ±s)

*P<0.05，同組治療前后比較，compared with same group pre-and post-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組患者臨床療效比較 經(jīng)8 w治療后，實驗組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較情況[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical effective rate[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

高血壓患者發(fā)生心肌肥厚的主要原因為心臟對長期高血壓適應(yīng)性代償，其發(fā)生原因與血液動力學(xué)、神經(jīng)體液因素以及炎癥因子的改變密切相關(guān)。血壓是導(dǎo)致高血壓患者左心室肥厚、心室重構(gòu)的最主要、最直接因素。有學(xué)者研究指出，這說明左心室肥厚的發(fā)生與血壓的水平密切相關(guān)。心肌肥厚主要包括心肌細(xì)胞肥大、非心肌細(xì)胞增生以及心肌間質(zhì)纖維化三種情況，其具體發(fā)病機(jī)制主要包括以下兩點：一，高血壓導(dǎo)致血流動力學(xué)改變，心肌負(fù)荷過重所致心肌肥厚；二，兒茶酚胺、腎素、血管緊張素等內(nèi)分泌異同異常所致心肌肥厚。高血壓伴心肌肥厚患者死亡率是較單純性高血壓患者的2～4倍[16]，因此，早期及時的干預(yù)措施，能有效抑制患者心肌重構(gòu)，降低高血壓心肌肥厚患者的死亡率。

心率失常是高血壓心肌肥厚患者常見并發(fā)癥，我們的研究結(jié)果顯示，治療前2組患者24 h內(nèi)室早和室上早發(fā)生次數(shù)均較高(P<0.05)，其原因可能與患者心肌肥厚部位細(xì)胞排列紊亂，心肌纖維增粗，導(dǎo)致臨近細(xì)胞復(fù)極時間差異增大，極易誘發(fā)折返性室性心動過速、室早和房早。治療后，實驗組患者經(jīng)治療后，其血壓和心率失常發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)，其原因可能與應(yīng)用比索洛爾和曲美他嗪治療有關(guān)。研究指出，比索洛爾能阻滯心肌β受體，通過降低心率和心肌收縮力，抑制交感神經(jīng)興奮，降低心肌耗氧，而達(dá)到抑制心律失常的作用，且比索洛爾能通過阻斷運(yùn)動中樞β受體，降低交感神經(jīng)壓力達(dá)到降壓目的。

對于高血壓心肌肥厚患者，心肌重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)和保護(hù)是治療的主要目的。我們的研究結(jié)果顯示，實驗組患者治療后其心室指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組。曲美他嗪是一種新型的影響心肌代謝的藥物，通過改變代謝底物、抑制游離脂肪酸β氧化，降低對心肌的損傷，抑制心肌重構(gòu)，這可能是實驗組患者療效優(yōu)于對照組的原因之一，而比索洛爾的降低心臟負(fù)荷、增加心肌對兒茶酚胺的敏感性，以及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用可能是實驗組療效優(yōu)于對照組的原因之二。MMP3調(diào)控的細(xì)胞外基質(zhì)再生及水解的失衡，是心室重塑的重要過程，而TNF-α是促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞MMP3蛋白表達(dá)升高的主要因子，因此MMP3和TNF-α水平與心肌重構(gòu)程度呈正比。高血壓患者多伴有血清CRP水平升高，本研究結(jié)果亦證實這一點，但其是否與心室重構(gòu)有關(guān)還有待進(jìn)一步深入研究。經(jīng)治療后，實驗組患者血清MMP3、TNF-α和CRP水平均低于對照組(P<0.05)，從以上三者與高血壓患者心室重構(gòu)程度關(guān)系解釋，比索洛爾聯(lián)合曲美他嗪具有較好的抑制高血壓心室肥厚患者心肌重構(gòu)的作用，且具有較好的臨床療效。

本研究通過對86例高血壓心肌肥厚患者血壓、心律失常發(fā)生率、心臟超聲、血清MMP3、TNF-α、CRP水平比較分析，證實了比索洛爾聯(lián)合曲美他嗪能有效抑制高血壓心肌肥厚患者心肌重構(gòu)，降低血壓水平，且具有較好的臨床療效。在下一步研究中，將對比索洛爾和曲美他嗪改善心室功能的藥理作用制進(jìn)行更深層次的探究，為本實驗出現(xiàn)的研究結(jié)果做出解釋。

[1] 李鑫，胡錦心.高血壓病治療中需要重視的幾個問題[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志，2012，28(4)：220-222.

[2] O’Keefe EL,Dinicolantonio JJ,Patil H,et al.Lifestyle Choices Fuel Epidemics of Diabetes and Cardiovascular Disease among Asian Indians[J].Prog Cardiovasc Dis,2016,58(5):505-513.

[3] 沈全海.中西藥結(jié)合防治高血壓病的臨床困境及對策[J].臨床合理用藥雜志，2013，6(4)：93-94.

[4] 王一塵.抗高血壓藥物保護(hù)腎臟作用研究現(xiàn)狀[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2005，11(2)：79-82.

[5] Hristova K,Bogdanova V.OS 27-04 prediction of left ventricular dystolic dysfunction in patient with arterial hyertendion[J].J Hypertens,2016,34 (15):e249-e250.

[6] 施仲偉.β受體阻滯劑治療高血壓臨床療效再評價[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2013，42(7)：3-4.

[7] 馮海明，江隆福，王虹，等.大劑量曲美他嗪治療缺血性心肌病頑固性心力衰竭的療效觀察[J].心腦血管病防治，2011，11(5)：403-405.

[8] Mendes M,Dubourg J,Blanchard A,et al.Copeptin is increased in resistant hypertension[J].J Hypertens,2016,18(7):2172-2174.

[9] 馬長生，喬巖.解讀 2007年ESH/ESC高血壓指南[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29(9)：798-800.

[10] 李艷兵，劉興鵬.ACCF/AHA肥厚型心肌病診斷治療指南2011解讀[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33(4)：464-467.

[11] 劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，39(7)：579-616.

[12] 劉波，秦春梅，尹福在，等.2型糖尿病伴代謝綜合征患者超聲心動圖的變化[J].中國綜合臨床，2011，27(12)：1297-1300.

[13] 劉潔琳，李梅，劉雅，等.WNK1基因單核苷酸多態(tài)性位點與高血壓患者左心室質(zhì)量指數(shù)的相關(guān)性研究[J].心肺血管病雜志，2013，32(4)：448-451.

[14] 潘秀娣，曾昭華，梁麗英，等.以替米沙坦為基礎(chǔ)降壓治療對原發(fā)性高血壓患者心肌肥厚及左心室功能的影響[J].今日藥學(xué)，2009，19(11)：27-31.

[15] 黎清華，鄧行，周曉燕，等.比索洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療充血性心力衰竭的臨床療效研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：131-132.

[16] 孫俐俐，王麗娜，邢福艷，等.血漿尾加壓素Ⅱ在老年高血壓合并心肌肥厚患者中的作用機(jī)制的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9(13)：57-59.

(編校：薛雪)

Inhibition effect of bisoprolol combined with trimetazidine on myocardial remodeling in hypertensive myocardial hypertrophy

ZHANG Cheng1Δ, GAO Bin2

(1.Department of Cardiology, Lingwu People’s Hospital of Ningxia, Yinchuan 750000, China; 2.Department of Cardiology, People’s Hospital of Yanchi City, Yinchuan 750000, China)

ObjectiveTo investigate the myocardial remodeling inhibition effect of bisoprolol combined with trimetazidine in the treatment of hypertensive myocardial hypertrophy.Methods86 cases with hypertension and cardiac hypertrophy in Lingwu People’s Hospital of Ningxia from June 2015 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups,43 cases in the control group

routine clinical treatment,43 cases in the experiment group received more with bisoprolol combined with trimetazidine treatment.Blood pressure,ultrasonic cardiogram,levels of serum TNF-α,MMP3 and CRP were compared before and after the treatment.ResultsCompared with before treatment,levels of blood pressure,IVST,LVPWT,LVMI,MMP3,TNF-α and serum CRP significantly decreased after treatment,and compared with the control group,levels of blood pressure,IVST,LVPWT,LVMI,MMP3,TNF-α and serum CRP in the experiment group were lower,the differences were statistically significant (P<0.05),and the effective rate in the experiment group was higher than the control group(P<0.05).ConclusionBisoprolol combined with trimetazidine can effectively inhibit the remodeling of hypertension in patients with myocardial hypertrophy,has good clinical efficacy.

bisoprolol; trimetazidine; combination; hypertension; myocardial hypertrophy; myocardial remodeling

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.013

張成，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：心衰治療，E-mail：combine73@126.com。

R541

A