胡麗文，黃引平

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

熊脫氧酸對妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥患者血清甘膽酸、結(jié)合膽汁酸及sVCAM-1水平的影響

胡麗文1，黃引平2Δ

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

目的 探討熊脫氧酸對妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥患者甘膽酸(cholyglycine，CG)、結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid，CBA)及可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)水平的影響。方法 收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥56例，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各28例患者，對照組患者給予地塞米松治療，實(shí)驗(yàn)組患者給予熊脫氧膽酸治療，治療7 d后，對所有患者的血清CG、CBA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及sVCAM-1水平進(jìn)行檢測。結(jié)果 治療后，與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者的血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平明顯較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 熊脫氧酸能夠顯著降低妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥患者血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平，改善妊娠結(jié)局。

熊脫氧酸；妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥；甘膽酸；結(jié)合膽汁酸；sVCAM-1

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP)是發(fā)生在妊娠中晚期的以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)的妊娠期并發(fā)癥，是妊娠期常見的并發(fā)癥之一[1]。各地區(qū)的發(fā)生率不同，某些地區(qū)是高發(fā)區(qū)。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近幾年國內(nèi)ICP發(fā)生率比較高，主要發(fā)生在長江流域和東北少數(shù)地區(qū)[2]。本病的發(fā)生與雌激素代謝異常、遺傳、環(huán)境因素以及藥物影響有關(guān)，以瘙癢、黃疸、膽汁酸升高等為特征[3]。對于ICP的治療，目前多采用緩解宮縮、降低膽酸、恢復(fù)肝功能等對癥治療[4]，地塞米松能夠抑制雌激素分泌、改善膽汁淤積、促進(jìn)胎肺成熟，是目前臨床最常用的治療藥物，但是地塞米松的副作用較多，長期應(yīng)用效果并不理想[5]。熊脫氧膽酸對肝臟有保護(hù)功能，主要應(yīng)用于急、慢性肝炎的治療，已有研究顯示[6]，熊脫氧膽酸聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸在治療ICP方面取得了良好的臨床效果；目前，我國關(guān)于熊脫氧膽酸治療ICP的研究仍然比較少，為了解決這方面的問題，本研究通過對患者血清甘膽酸(cholyglycine，CG)、結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid，CBA)、肝功能及可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)水平的分析研究，探討熊脫氧膽酸對于ICP患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2014年6月～2015年6月期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科接受治療的56例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的患者。年齡23～34歲，平均年齡(25.3±4.7)歲，懷孕時(shí)間為35～40周。根據(jù)ICP的分度標(biāo)準(zhǔn)[7]，輕度40例，重度16例。所有患者均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南關(guān)于ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。所有患者均志愿參加本研究并簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠高血壓、妊娠糖尿病等妊娠其他合并癥；②合并病毒性肝炎、肝硬化、肝功能衰竭等肝臟疾??；③合并惡性腫瘤；④近期內(nèi)有感染病史，服用任何抗生素或糖皮質(zhì)激素；⑤藥物過敏者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法：將56例患者分為2組，實(shí)驗(yàn)組(28例)和對照組(28例)，實(shí)驗(yàn)組年齡23～34歲，平均年齡(25.6±4.3)歲，懷孕時(shí)間為35～40周；對照組年齡23～34歲，平均年齡(25.2±4.0)歲，懷孕時(shí)間為35～40周；2組患者年齡、孕周等一般資料比較沒有顯著差異。均給予2組患者保肝藥物、維生素C、能量合劑治療，在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予地塞米松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469)9 mg/d，3次/天口服；實(shí)驗(yàn)組給予熊去氧膽酸膠囊(德國 Dr. Falk Pharma GmbH，國藥準(zhǔn)字H20100502)100 mg，3次/天口服，療程7 d。

1.2.2 血清指標(biāo)采集：與治療前和治療后分別采集2組患者空腹12 h后5 mL靜脈血，并對患者的血清做離心處理，分離血清；采用OLYMPUSAU5400全自動生化儀進(jìn)行檢測，并利用速率法檢測患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。通過酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測sVCAM-1，通過放射免疫分析法檢測血清中CG、CBA。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清CG水平比較 治療后2組患者血清CG水平顯著低于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清CG水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清CG水平比較±s)Tab.1 Comparison of serum CG level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后血清CBA水平比較 治療后2組患者血清CBA水平顯著低于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清CBA水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清TBA水平比較±s)Tab.2 Comparison of serum TBA level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血清ALT、AST水平比較 治療后2組患者血清ALT、AST水平顯著低于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清ALT、AST水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

Tab.3 Comparison of serum ALT and AST levels pre-and post-treatment

組別 例數(shù)ALT治療前治療后AST治療前治療后對照組28124.85±10.8487.73±10.62*192.75±21.4792.95±10.78*實(shí)驗(yàn)組28125.45±12.4373.74±9.85*#193.94±20.7770.47±9.05*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者治療前后血清sVCAM-1水平比較 治療后2組患者血清sVCAM-1水平顯著低于治療前(P<0.05)；治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清sVCAM-1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清sVCAM-1水平比較Tab.4 Comparison of serum sVCAM-1 level pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病率不斷增加，已經(jīng)與妊娠期高血壓、子癇等一起成為影響圍生兒生存率的主要原因，給患者帶來較大的痛苦。ICP的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論，一般認(rèn)為與遺傳因素、免疫因素以及雌激素等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，ICP有家族性傾向，按孟德爾優(yōu)勢遺傳模式進(jìn)行。ICP患者體內(nèi)抗心磷脂抗體顯著增多，作用于毛細(xì)血管使其受損，同時(shí)激活sVCAM-1、P-選擇素等免疫相關(guān)因子，影響血管內(nèi)皮功能，使肝血流量減少，肝功能受損引起膽汁淤積；妊娠期婦女身體處于非正常狀態(tài)，體內(nèi)雌激素水平比其他時(shí)間要高一些，導(dǎo)致這些較高的雌激素和人體干細(xì)胞表面受體結(jié)合，妨礙蛋白質(zhì)的合成，肝臟分泌及攝取膽汁酸鹽的作用受到影響，肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)器異常，引起膽汁排泄障礙，膽汁瘀積，引發(fā)一系列的癥狀，嚴(yán)重者導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒吸入性肺炎等。熊脫氧膽酸屬于雙羥基膽汁酸，由鵝脫氧膽酸代謝而來，具有較強(qiáng)的親水性。藥理研究顯示[10]，熊脫氧膽酸能夠替代疏水性膽汁酸，降低其細(xì)胞毒性，恢復(fù)母兒間正常的跨滋養(yǎng)層膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，防止膽汁酸在臍血中積聚，還具有肝細(xì)胞保護(hù)作用，恢復(fù)膽汁的正常轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，另外，熊脫氧膽酸通過糖皮質(zhì)激素受體途徑產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)功能，也對ICP患者產(chǎn)生積極影響。在本實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)患者治療前后血清甘膽酸、結(jié)合膽汁酸、肝功能及sVCAM-1水平的變化，來探討熊脫氧膽酸對于ICP患者的治療作用。

本次研究結(jié)果顯示：治療后2組患者血清CG水平之間比較有明顯的差異性(P<0.05)，提示熊脫氧膽酸確實(shí)能夠降低ICP患者的血清CG水平。CG由膽酸和甘氨酸結(jié)合而成，在正常情況下，機(jī)體血清CG處于較低水平，而當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，血清CG出現(xiàn)代謝紊亂而水平升高。曾有研究報(bào)道，ICP患者血清CG水平較正常孕晚期婦女明顯升高[11]。妊娠期激素水平的變化引發(fā)肝膽功能異常，導(dǎo)致ICP發(fā)生，由于肝小葉內(nèi)存在膽汁淤積，膽汁排泄障礙，使得周圍循環(huán)中膽酸水平升高，大量地與甘氨酸結(jié)合引起血清CG水平升高，血清CG水平可以作為ICP診斷的敏感指標(biāo)，來評估ICP患者的病情。

血清中結(jié)合膽汁酸(CAB)，是由膽酸、鵝脫氧膽酸和脫氧膽酸與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合形成，是肝功能損傷的敏感指標(biāo)。CAB的形成主要經(jīng)過肝細(xì)胞的合成和腸道細(xì)菌的水解，其血清含量與膽汁的合成排泄過程有關(guān)，在ICP患者體內(nèi)，雌激素水平升高，肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到影響，膽汁酸的肝腸循環(huán)異常，引起膽汁淤積在肝小葉，肝細(xì)胞受損。研究發(fā)現(xiàn)[12]，ICP孕婦血清CAB顯著增高，是ICP診斷的敏感指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者治療后血清CAB水平顯著低于對照組(P<0.05)，說明熊脫氧膽酸能夠降低患者CAB水平，改善膽汁淤積的情況。

ALT和AST是是評價(jià)肝功能的常見敏感指標(biāo)，反映肝細(xì)胞的損害情況。研究發(fā)現(xiàn)，20%～80%的ICP孕婦ALT和AST輕、中度增高[13]，當(dāng)ICP發(fā)生時(shí)，肝膽疏泄功能異常，膽汁淤積于肝小葉內(nèi)，其中的膽汁酸、膽紅素等物質(zhì)能夠損害肝細(xì)胞，使得肝細(xì)胞受損加重，肝功能異常，血液中ALT和AST水平升高。研究顯示，治療后實(shí)驗(yàn)血清ALT、AST水平明顯低于對照組(P<0.05)，提示熊脫氧膽酸能夠改善患者的肝功能。

sVCAM-1是一種免疫球蛋白，存在于被激活的內(nèi)皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞表面，與炎癥細(xì)胞因子關(guān)系密切。sVCAM-1能夠結(jié)合并促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞的粘附遷移，誘導(dǎo)機(jī)體的炎癥過程及免疫反應(yīng)。有研究顯示，ICP患者血清中sVCAM-1水平顯著升高, 且隨病情加重而進(jìn)一步升高[14]，sVCAM-1分泌過多，可以促進(jìn)白細(xì)胞和血小板聚集、粘附，在血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放氧自由基，促進(jìn)人體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，作用于肝細(xì)胞膜還能加重肝功能異常，導(dǎo)致ICP病情進(jìn)展，因此，血清sVCAM-1水平能夠作為ICP病情發(fā)展的判定指標(biāo)。本研究顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組患者血清sVCAM-1水平顯著低于對照組(P<0.05)，提示熊脫氧膽酸可以通過降低sVCAM-1水平來阻止ICP患者的病情發(fā)展。

本實(shí)驗(yàn)通過對56例ICP患者血清甘膽酸、結(jié)合膽汁酸、ALT、AST及sVCAM-1水平檢測結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)了熊脫氧酸能夠顯著降低妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥患者血清CG、TBA、ALT、AST及sVCAM-1水平，有效改善患者妊娠結(jié)局。

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(編校：王儼儼)

Effect of ursodeoxycholic acid on serum glucocholic acid, conjugated bile acid and sVCAM-1 in intrahepatic cholestasis of pregnancy

HU Li-wen1, HUANG Yin-ping2Δ

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China;2. Department of Obstetrics and Gynecology, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of ursodeoxycholic acid on serum levels of cholyglycine (CG), conjugated bile acid (CBA) and soluble vascular cell adhesion molecules (sVCAM-1) in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods56 patients who were diagnosed with intrahepatic cholestasis of pregnancy in our hospital were collected. All patients were randomly divided into experimental group and control group, 28 cases in each group. The control group were treated with dexamethasone, and the experimental group were treated with the treatment of ursodeoxycholic acid, after 7d of treatment,the serum levels of glucocholic acid ,CBA, ALT,AST and sVCAM-1 were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group, the serum CG,TBA,ALT,AST and sVCAM-1 levels were significantly lower in the experimental group,and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe ursodeoxycholic acid can significantly reduce the serum CG,TBA,ALT,AST and sVCAM-1 levels in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy,improve pregnancy outcome，with guidance significance for clinic.

ursodeoxycholic acid; intrahepatic cholestasis of pregnancy; cholyglycine; conjugated bile acid; sVCAM-1

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.011

胡麗文，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：wangjinhuagz@163.com；黃引平，通信作者，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：1176280787@qq.com。

R714.2；R575

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