游莉，彭莉，胡曉琳，吳宗輝,Δ

(1.西南大學(xué)醫(yī)院藥劑科，重慶 北碚 400715；2.國家體育總局體質(zhì)評價(jià)與運(yùn)動(dòng)機(jī)能監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 北碚 400715)

白虎湯聯(lián)合胰島素對2型糖尿病急性高血糖患者的臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響

游莉1，彭莉2，胡曉琳1，吳宗輝1,2Δ

(1.西南大學(xué)醫(yī)院藥劑科，重慶 北碚 400715；2.國家體育總局體質(zhì)評價(jià)與運(yùn)動(dòng)機(jī)能監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 北碚 400715)

目的 探討白虎湯對2型糖尿病(T2DM)急性高血糖患者的臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的影響。方法 選取2012年7月～2014年7月西南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的86例T2DM急性高血糖患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組各43例。對照組給予皮下注射胰島素控制血糖，連續(xù)注射14d；實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加服白虎湯，連續(xù)服用7d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。比較2組患者臨床療效，空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)水平變化；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)水平。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組總有效率為91.7%，顯著高于對照組的76.7%(P<0.05)。治療后2組患者FPG、2hPBG、HbAlc白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后實(shí)驗(yàn)組FPG、2hPBG、HbAlc、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)均顯著低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者瘦素(Leptin，LP)、皮質(zhì)醇(Cortisol,Cor)均顯著降低，脂聯(lián)素(adiponectin,APN)顯著上升，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組LP、Cor顯著低于對照組，APN顯著高于對照組，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 白虎湯聯(lián)合胰島素能夠顯著提高T2DM急性高血糖患者的臨床療效，降低患者血糖和細(xì)胞因子水平，其作用機(jī)制可能與提高患者APN、降低LP、Cor水平有關(guān)。

白虎湯；2型糖尿??；急性高血糖；炎癥因子

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種慢性代謝紊亂疾病，主要是由胰島素分泌不足或胰島素抵抗導(dǎo)致的代謝紊亂綜合征。臨床調(diào)查[1]顯示T2DM約占糖尿病發(fā)病率的90%以上，特別是近年來隨著國民生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，T2DM發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。T2DM發(fā)病隱匿，首次發(fā)病時(shí)多伴以高血糖為主要特征的急性代謝性紊亂，極易導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此加強(qiáng)血糖控制對改善患者預(yù)后具有重要意義。

白虎湯源于東漢·張仲景所著《傷寒論》，在《傷寒論》是用以治陽明熱證的主方，在溫病學(xué)范圍是用治氣分熱證的代表方，兩類疾病均屬里熱證。白虎湯由石膏、知母、炙甘草、粳米四味藥物所組成，其功效主要是清熱瀉火，除煩生津，是熱病津氣兩傷證常用的方劑[2]。中醫(yī)稱糖尿病為消渴癥，患者伴有口渴多飲、體形消瘦。本研究旨在對T2DM急性高血糖患者采用白虎湯聯(lián)合胰島素治療，通過觀察患者炎癥因子、瘦素(Leptin，LP)、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平等探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年7月～2014年7月西南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的86例T2DM急性高血糖患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組各43例。實(shí)驗(yàn)組男28例，女15例；年齡36～75歲，平均(53.2±6.9)歲；糖尿病病程1～12年，平均(6.4±1.4)年；體重指數(shù)(body mass index，BMI)23～29 kg/m2，平均(26.4±4.3)kg/m2。對照組男24例，女19例；年齡36～75歲，平均(53.9±8.1)歲；糖尿病病程1～12年，平均(6.6±1.8)年； BMI 23～29 kg/m2，平均(26.4±4.3)kg/m2。2組患者性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：靜脈血檢測葡萄糖水平≥16.7 mmol/L或(和)伴有糖尿病酮癥；③中醫(yī)辯證屬于陰虛熱盛證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心血管疾病者；②全身嚴(yán)重感染、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害或酸中毒等應(yīng)激癥狀者；③精神障礙、合并其他傳染性疾病者。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，告知患者治療過程并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均進(jìn)行飲食調(diào)整。對照組給予皮下注射胰島素精蛋白生物合成人胰島素(諾和靈N注射液，丹麥諾和諾德公司，400 U/支)，每天三餐前15 min皮下注射。胰島素初始計(jì)量計(jì)算按照：0.44×體質(zhì)量(kg)=24 h總量，基礎(chǔ)量和餐前量分別為24 h總量的1/2，餐前量分為3份，于餐前15 min注射，基礎(chǔ)量分4段注射；每天注射后檢測血糖，并根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量，連續(xù)注射14 d。實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用白虎湯：石膏20 g，知母18 g，甘草6 g，粳米18 g，人參9 g，水煎200 mL，分3次溫水送服，連續(xù)服用7 d為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo)：分別于治療前、治療14 d采用血糖儀檢測2組患者空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)。

分別于治療前、治療14 d抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，15000 r/min(離心半徑3cm)離心5 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、LP、APN、皮質(zhì)醇(Cortisol，Cor)水平，相關(guān)試劑盒均購自上海基免實(shí)業(yè)有限公司。

1.2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中陰虛熱盛證積分進(jìn)行療效評價(jià)，0分：無癥狀；1～2分：癥狀輕微；3～4分：癥狀明顯，但患者可以忍受；5～6分：癥狀嚴(yán)重，患者難以忍受。顯效：臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥80%；有效：臨床癥狀明顯改善，31%≤癥狀積分減少≤79%；無效：臨床癥狀無明顯改善或加重，癥狀積分減少≤30%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組患者療效比較 實(shí)驗(yàn)組總有效率為88.4%，對照組為67.4%，實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對照組(χ2=5.065，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 治療前后2組患者血糖水平比較 治療后2組患者FPG、2hPBG、HbAlc均顯著降低(P<0.05)；且治療后實(shí)驗(yàn)組FPG、2hPBG、HbAlc顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血糖水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患者炎癥因子水平比較 治療后2組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平顯著降低(P<0.05)；其中實(shí)驗(yàn)組IL-6、hs-CRP、TNF-α顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者炎癥因子水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 治療前后2組患者血清LP、APN、Cor水平比較 治療后2組患者LP、Cor顯著降低，APN顯著上升，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且實(shí)驗(yàn)組LP、Cor顯著低于對照組，APN顯著顯著高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者血清LP、APN、Cor水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with control group post-treatment

3 討論

T2DM急性高血糖臨床多表現(xiàn)為脫水、高血漿滲透壓、高血糖，患者多伴有汗多、小便多、口渴多飲等。研究表明糖尿病急性高血糖與患者預(yù)后不良、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[6]。對于該病的治療，臨床上多以皮下注射胰島素聯(lián)合飲食、運(yùn)動(dòng)療法為主，然而亦有研究[7]稱單純使用胰島素對急性高血糖的控制效果并不理想。陳幼萍等[8]在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上口服羅格列酮能夠顯著改善糖尿病高血糖應(yīng)激狀態(tài)，提示糖尿病高血糖應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)以聯(lián)合治療為主。中醫(yī)將糖尿病急性高血糖歸于消渴陰虛熱盛證，《醫(yī)宗金鑒》中提及：陽明邪從熱化，故不寒則惡熱；熱爍胃中，故渴欲飲水。由于T2DM病情較急，按照急則治標(biāo)、緩則治本的原則，因此治療應(yīng)以清熱生津、除煩止渴為主。

《湯頭歌訣》有云：白虎膏知甘草粳，氣分大熱此方清，熱渴汗出脈洪大。白虎湯是治療氣分熱盛的代表方，方中石膏辛甘大寒，經(jīng)肺胃二經(jīng)后，能善清解，透熱出表，以除陽明之熱，是為君藥；粳米、甘草既能益胃生津，又能預(yù)防大寒傷中之偏；知母苦寒質(zhì)潤，有助石膏清肺胃熱、滋陰潤燥，加入人參氣津生；全方共奏清熱生津、制陽明熱盛之功效。趙保勝等[9]對2型糖尿病大鼠模型采用白虎湯灌胃治療，結(jié)果顯示白虎湯能夠增強(qiáng)大鼠對胰島素敏感性，在降血糖、血脂和改善糖耐量方面具有顯著優(yōu)勢。本研究對合并急性高血糖的T2DM患者在皮下注射胰島素基礎(chǔ)上口服白虎湯劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組總有效率為88.4%，對照組為67.4%，說明白虎湯聯(lián)合胰島素對急性高血糖臨床癥狀的控制效果優(yōu)于單純皮下注射胰島素。

急性高血糖患者常因內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致細(xì)胞因子、激素分泌異常，進(jìn)而對中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的正常功能造成損害[10-11]。與T2DM代謝有關(guān)的細(xì)胞因子包括IL-6、hs-CRP、TNF-α等，這些細(xì)胞因子的分泌反映了急性高血糖病理性代謝變化過程。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組IL-6、hs-CRP、TNF-α顯著低于對照組，說明白虎湯聯(lián)合胰島素能夠顯著緩解急性高血糖患者應(yīng)激狀態(tài)，有助于改善患者預(yù)后。楊坤等[12]報(bào)道稱T2DM急性高血糖患者機(jī)體長期處于慢性炎癥狀態(tài)，這種慢性炎癥狀態(tài)若得不到及時(shí)糾正，可能會(huì)通過某些信號(hào)通道發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)使炎性反應(yīng)擴(kuò)大，直至惡性循環(huán)。LP、APN、Cor均是與細(xì)胞因子有關(guān)的蛋白質(zhì)物質(zhì)，其中LP的生物功能最為廣泛，正常情況下胰島素會(huì)刺激和誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞合成、分泌LP，LP再作用于下丘腦相應(yīng)的受體產(chǎn)生抑制神經(jīng)肽Y基因表達(dá)的作用，從而使機(jī)體攝食減少、能量消耗增加。Dailey[13]報(bào)道稱敲除LP基因的小鼠體質(zhì)量迅速增加，在2w內(nèi)發(fā)生高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性對照組，提示LP與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。APN是來源于脂肪組織的一類蛋白質(zhì)，APN能夠增強(qiáng)肝臟對葡萄糖的攝取和利用，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝紊亂。吳文輝[14]報(bào)道稱T2DM患者血清APN水平顯著降低，當(dāng)合并高血糖等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)APN基因表達(dá)水平會(huì)進(jìn)一步降低。Cor在T2DM患者血清中表達(dá)與APN呈負(fù)相關(guān)，國外報(bào)道[15]稱Cor能夠與核因子κB抑制因子激酶結(jié)合，誘導(dǎo)低度慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)，從而抑制APN mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗，降低患者對胰島素的敏感性。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組LP、Cor顯著低于對照組，APN顯著高于對照組，說明白虎湯聯(lián)合胰島素能夠顯著增加急性高血糖患者APN水平，并降低血清LP、Cor水平，對減輕胰島素抵抗、降低機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)具有顯著改善作用。

綜上所述，白虎湯聯(lián)合胰島素能夠顯著降低T2DM患者血糖和細(xì)胞因子水平，其作用機(jī)制可能與提高患者APN水平、降低LP、Cor水平有關(guān)。然而本研究對患者的隨訪時(shí)間較短、病例數(shù)偏少，并且僅對細(xì)胞因子的水平進(jìn)行初步觀察，關(guān)于其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

[1] Sertoglu E,Kurt I,Tapan S,et al.Comparison of plasma and erythrocyte membrane fatty acid compositions in patients with end-stage renal disease and type 2 diabetes mellitus[J].Chem Phys Lipids,2014(178):11-17.

[2] 張保國，程鐵鋒，劉慶芳.白虎湯藥效及現(xiàn)代臨床研究[J].中成藥，2009，8(1)：101-103.

[3] 李雪莉，姜亞云，張景玲，等.WHO與美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)異同的探討[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2000，16(2)：87-90.

[4] 王慧珠.ADA：糖尿病診治實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)綱要-2013[J].中國糖尿病雜志，2013，21(3)：193-199.

[5] 梁茂新，高天舒.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》臟腑諸證考察與分析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2008，14(5)：330-331，342.

[6] 劉群，侯以琳，孫妍蕾，等.波動(dòng)性高血糖、代謝記憶與糖尿病慢性并發(fā)癥[J].臨床內(nèi)科雜志，2014，31(10)：714-715.

[7] Samuel VT,Beddow SA,Iwasaki T,et al.Fasting hyperglycemia is not associated with increased expression of PEPCK or G6Pc in patients with type 2 Diabetes[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(29):12121-12126.

[8] 陳幼萍，舒毅，曾春平，等.羅格列酮對2型糖尿病患者高血糖應(yīng)激狀態(tài)脂聯(lián)素的影響[J].中國藥師，2010，13(12)：1722-1724.

[9] 趙保勝，高曉燕，劉洋，等.人參白虎湯對2型糖尿病大鼠血糖、血脂及其胰島素耐量的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(12)：251-254.

[10] Sim?es RV,Delgado-Goi T,Lope-Piedrafita S,et al.H-1-MRSI pattern perturbation in a mouse glioma: the effects of acute hyperglycemia and moderate hypothermia[J].NMR Biomed,2010,23(1):23-33.

[11] Acker CI,Nogueira CW.Chlorpyrifos acute exposure induces hyperglycemia and hyperlipidemia in rats[J].Chemosphere,2012,89(5):602-608.

[12] 楊坤，廖有喬，李秀樓，等.新診斷2型糖尿病患者高血糖狀態(tài)糾正前后血清鐵蛋白的變化[J].中國糖尿病雜志，2012，20(3)：212-215.

[13] Dailey G.Early and intensive therapy for management of hyperglycemia and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes[J].Clin Ther,2011,33(6):665-678.

[14] 吳文輝.DM2患者血清CRP、APN及血漿BMP-2水平變化的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2013，26(3)：291-292.

[15] Champaneri S,Xu X,Carnethon MR,et al.Diurnal salivary cortisol and urinary catecholamines are associated with diabetes mellitus: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Metabolism,2012,61(7):986-995.

(編校：吳茜)

Clinical efficacy of Baihu decoction combined with insulin on type 2 diabetes in acute hyperglycemia patients

YOU Li1, PENG Li2, HU Xiao-lin1, WU Zong-hui1,2Δ

(1.Department of pharmacy,Southwestern University Hospital, Beibei 400715, China；2.State Sports General Adminstration key Laboratary of Physical Fitlles Evaluation and Sports Function Monitoring, Beibei 400715, China)

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of Baihu decoction combined with insulin on type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients.MethodsA total of 86 cases of type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients were randomly divided into experimental group (n=43) and control group (n=43).Two groups of patients underwent conventional exercise and diet adjustment intervention, control group was treated with insulin, continuous injection of 14d, experimental group was treated with Baihu decoction based on control group, 7d was taken for one courses, two course in all.The clinical symptoms of the two groups were compared, and the FPG, 2hPBG, HbAlc levels was detected in two groups pre- and post-reatment, the serum IL-6, hs-CRP, TNF-α, LP, APN, Cor were detected by enzyme linked immunosorbent assay method.ResultsThe total effective rate was 91.7% in experimental group, higher than 76.7% in control group(P<0.05).After treatment, FPG, 2hPBG, HbAlc, IL-6, hs-CRP, TNF-α levels in two groups were all significantly decreased (P<0.05), and those indexes in experimental group were significantly lower than those in control group (P<0.05).After treatment, APN and LP were significantly decreased, Cor was significantly increased in two groups(P<0.05), and the LP and APN in experimental group were significantly lower and Cor was significantly higher than that in control group (P<0.05).ConclusionBaihu decoction combine with insulin can significantly improve the clinical symptoms in type 2 diabetes with acute hyperglycemia patients, reduce the level of blood glucose and cytokines, and its mechanism may be relate to the increase APN level, reduce the LP and Cor levels.

Baihu decoction; type 2 diabetes; acute hyperglycemia; inflammatory factor; insulin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.34

重慶市科委基礎(chǔ)與前沿研究計(jì)劃項(xiàng)目(cstc2014jcyjA10059)；重慶市社會(huì)科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目(2015YBSH043)

游莉，女，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)與藥理學(xué)，E-mail：yh_jzwh@126.com；吳宗輝，通信作者，男，碩士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：康復(fù)醫(yī)學(xué)與全科醫(yī)學(xué)，E-mail：eye_windows@163.com。

R587.1

A