宋文憑，邵榮光，李亮

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室，北京 100050)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療、基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)研究進(jìn)展

宋文憑，邵榮光，李亮Δ

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室，北京 100050)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是一種好發(fā)于嬰幼兒的最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，嚴(yán)重危害患兒的視力、眼球甚至生命。我國(guó)的RB患兒多為高風(fēng)險(xiǎn)晚期，多數(shù)患兒不得已采用眼球摘除術(shù)，嚴(yán)重影響日后生存質(zhì)量。RB是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的與基因改變有關(guān)的疾病，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1(RB1)及其等位基因的失活是RB發(fā)病的首要原因。近年來(lái)研究表明，RB的發(fā)生發(fā)展與基因組及表觀基因組均有很大的關(guān)系?，F(xiàn)對(duì)RB治療概況及其基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；治療；基因組學(xué)；表觀基因組學(xué)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是一種多發(fā)于嬰幼兒的眼內(nèi)惡性腫瘤，新生兒發(fā)病率基本恒定在1/15000～1/20000，全世界每年大約有9000例新增患者[1]。我國(guó)人口出生率高，每年新增患者約為1100人，且84%為晚期高風(fēng)險(xiǎn)患者[2]。RB根據(jù)其患眼可分為單側(cè)發(fā)病和雙側(cè)發(fā)病，在所有患者中，單側(cè)所占比例比較高，約為雙側(cè)的2倍，極少一部分雙側(cè)患兒合并顱中線上的松果體腫瘤稱(chēng)為三側(cè)性RB；根據(jù)其遺傳性又可分為遺傳型和散發(fā)型，所占比例分別為40%和60%。遺傳型RB既能導(dǎo)致單側(cè)患病，又能導(dǎo)致雙側(cè)患病，非遺傳型僅僅導(dǎo)致單側(cè)患病[3]。RB是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的基于基因改變而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的疾病，研究認(rèn)為是由一種較為罕見(jiàn)的抑癌基因——視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1(RB1)等位基因突變或者失活而引發(fā)的[4]。隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步及研究技術(shù)的提高，關(guān)于RB的基因組學(xué)及表觀基因組學(xué)研究逐年增多，本文即對(duì)RB治療概況及其基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

1 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床特征

白瞳癥、斜視、視力顯著下降等是RB最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其中白瞳癥是腫瘤局限在眼內(nèi)期時(shí)最先表現(xiàn)出來(lái)的癥狀，白色的腫瘤反光導(dǎo)致瞳孔呈現(xiàn)白色而得名。根據(jù)臨床腫瘤TNM分期，RB可分為低、中和高風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)RB的腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移常因無(wú)法有效控制而導(dǎo)致患兒死亡[5]。臨床上依據(jù)RB是否局限在眼內(nèi)可分為眼內(nèi)期、青光眼期、眼外期以及全身轉(zhuǎn)移期4個(gè)時(shí)期。依據(jù)國(guó)際眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分期(international intraocular retinoblastoma classification，IIRC)，眼內(nèi)期RB由輕到重共分為A、B、C、D和E 5期，其中前3期治愈率很高，風(fēng)險(xiǎn)略低；而D、E期屬較重的晚期，常伴有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。見(jiàn)表1。美歐發(fā)達(dá)國(guó)家通常在RB早期即及時(shí)發(fā)現(xiàn)并診斷，患者生存率可高達(dá)95%～100%[6]，而欠發(fā)達(dá)國(guó)家包括我國(guó)在內(nèi)的RB患者多為高風(fēng)險(xiǎn)的D、E晚期，常伴有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此我國(guó)對(duì)于RB的治療仍以眼球摘除術(shù)為主，患者的生存率僅為30%～50%，大大低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家[2]。

表1 國(guó)際眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分期(IIRC)

2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療

從上世紀(jì)70年代開(kāi)始，RB的治療經(jīng)歷了眼球摘除術(shù)、外粒子束放射療法、全身系統(tǒng)化療以及眼動(dòng)脈介入療法等歷程?，F(xiàn)如今，其治療方案多種多樣，主要包括局部療法(冷凍療法、激光光凝療法以及溫?zé)岑煼?、放射療法、化學(xué)療法、眼球摘除術(shù)，以及近年來(lái)開(kāi)展的基因治療、免疫治療和中藥輔助治療等[7-8]。

目前，國(guó)際上對(duì)RB的首選治療是全身系統(tǒng)化療輔以眼動(dòng)脈局部介入治療的綜合療法，全身系統(tǒng)化療采用三聯(lián)方案，即聯(lián)合應(yīng)用長(zhǎng)春新堿、依托泊苷(如過(guò)敏用替尼泊苷)和卡鉑(VEC化療)；或者聯(lián)合應(yīng)用卡鉑、環(huán)孢霉素A、替尼泊苷和長(zhǎng)春新堿(CCTV方案)，同時(shí)輔以美法侖局部治療。這種化療方案能明顯減小腫瘤體積，增加保眼率，從而保留患者更多的視力。但全身系統(tǒng)化療也有弊端，即不同個(gè)體患者針對(duì)相同化療方案的反應(yīng)明顯不同，多數(shù)患者對(duì)藥物敏感可達(dá)到預(yù)期療效，部分患者對(duì)藥物過(guò)于敏感會(huì)引發(fā)顯著不良反應(yīng)，如血細(xì)胞數(shù)下降，誘發(fā)第二腫瘤等，還有部分患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性進(jìn)而影響療效，導(dǎo)致復(fù)發(fā)、侵襲外轉(zhuǎn)移甚至死亡[9-10]。我國(guó)患者多為高風(fēng)險(xiǎn)晚期，因此，眼球摘除術(shù)在我國(guó)仍是一種主流的治療方法，目前其在RB治療中的地位是不可取代的。

近年來(lái)逐步開(kāi)展的基因治療及免疫治療等RB靶向治療，致力于尋找RB的特異性靶點(diǎn)，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相比，基于治療相關(guān)基因的靶向抗腫瘤藥物療效確切、不良反應(yīng)較少[11]，如正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)的HDAC(Histone deacetylase)抑制劑和特異性阻斷p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制劑nutlin-3[12-13]。因此，個(gè)體化靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)可能成為RB治療的未來(lái)趨勢(shì)。

3 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因組學(xué)

3.1 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1(RB1) 腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及多途徑多階段，及多種基因遺傳變異的網(wǎng)絡(luò)疾病[14]。RB起源于視網(wǎng)膜的神經(jīng)母細(xì)胞，早在1971年Knudson[15]就指出RB發(fā)病可能是由于抑癌基因的失活造成的，他通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析單側(cè)患者和雙側(cè)患者發(fā)病時(shí)間的不同，首次提出“二次突變”是RB發(fā)病的主要原因?！岸瓮蛔儭奔僬f(shuō)認(rèn)為，一個(gè)正常的視網(wǎng)膜母細(xì)胞要轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，需要經(jīng)過(guò)2次突變。2次突變分為2種情況，第1種是遺傳型的，第1次突變是在生殖細(xì)胞中發(fā)生的，遺傳自父母，而第2次突變是在未成熟的視網(wǎng)膜母細(xì)胞中發(fā)生的；第2種是散發(fā)型的，2次突變均發(fā)生于視網(wǎng)膜母細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。這個(gè)假說(shuō)在1973年被Comings等[16]進(jìn)一步證實(shí)，認(rèn)為就是單個(gè)抑癌基因的兩個(gè)等位基因同時(shí)發(fā)生突變，由雜合子狀態(tài)變?yōu)榧兒献訝顟B(tài)而致病。這些前期研究為RB1基因的發(fā)現(xiàn)做出了很大的貢獻(xiàn)。

1986年人類(lèi)第一個(gè)腫瘤抑制基因RB1被成功克隆，RB1基因是位于13q14位點(diǎn)的抑癌基因，DNA序列包含27個(gè)外顯子和26個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)178 143 bp，其編碼的蛋白pRB分子量為104～110 kDa，是一種位于細(xì)胞核內(nèi)的磷蛋白。pRB是細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子，在細(xì)胞周期的G1期到S期，非磷酸化的pRB是其活性形式，可與E2F相互結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄活性從而阻止細(xì)胞過(guò)度增殖。當(dāng)pRB在CDKs/Cyclins的作用下發(fā)生磷酸化后，釋放其結(jié)合的E2F，E2F結(jié)合到靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，激活轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期，pRB在之后的S期、G2期和M期一直保持磷酸化狀態(tài)，直到細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)周期時(shí)才去磷酸化，再次結(jié)合到E2F上。由此一來(lái)，當(dāng)RB1基因發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)使細(xì)胞周期調(diào)控發(fā)生紊亂，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。此外，研究表明，RB1基因還和細(xì)胞的分化、衰老、凋亡等過(guò)程密切相關(guān)[17-19]。

3.2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)的染色體異常 雖然RB1基因突變對(duì)于RB的發(fā)生有其必要性，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的RB患者都會(huì)出現(xiàn)RB1基因突變。研究者們通過(guò)對(duì)RB患者進(jìn)行染色體核型分析(karyotype analyses)和比較基因組雜交(comparative genomic hybridization，CGH)等研究，發(fā)現(xiàn)RB還有許多染色體層面的改變，包括染色體1q、2p和6p的增益，以及13q和16q的缺失等[20]。

在視網(wǎng)膜病變中，染色體1q32的增益是繼RB1基因缺失后發(fā)生的最普遍的核型異常，其中研究最多發(fā)生增益的基因是KIF14和MDM4(也稱(chēng)MDMX)[21]。KIF14編碼的蛋白是有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，在細(xì)胞分裂的最后階段發(fā)揮十分重要的作用[22]，在多于50%的RB患者中發(fā)現(xiàn)KIF14的過(guò)表達(dá)，而且不僅在RB中過(guò)表達(dá)，在成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤中均有過(guò)表達(dá)現(xiàn)象。MDM4的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)出現(xiàn)在多種腫瘤中，在65%的RB患者中均有發(fā)現(xiàn)。MDM4編碼的是一種核蛋白，其被磷酸化后，它的p53結(jié)合域可與p53蛋白的轉(zhuǎn)錄激活域相結(jié)合，形成復(fù)合物后抑制p53基因的轉(zhuǎn)錄活性；同時(shí)MDM4還可與E3泛素連接酶MDM2結(jié)合，抑制其活性[23]。阻斷p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制劑nutlin-3對(duì)RB細(xì)胞系和異種移植瘤具有較好的殺傷作用，目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)[24]。

最近報(bào)道發(fā)現(xiàn)，小部分RB患者并未出現(xiàn)RB1基因突變，但是卻伴有MYCN基因的擴(kuò)增(RB1+/+MYCNA)。MYCN基因位于染色體2p上，其編碼的蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子來(lái)控制細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。CGH研究發(fā)現(xiàn)，RB1+/+MYCNA患者通常具有相對(duì)穩(wěn)定的基因組。Rushlow等[25]還發(fā)現(xiàn)RB1+/+MYCNA患者出現(xiàn)染色體17 q和11 q的異常，這些變化在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中很常見(jiàn)，但在RB1突變的RB患者中卻很少見(jiàn)。此外，這類(lèi)患者的組織學(xué)特征和成神經(jīng)細(xì)胞瘤非常相近，并且發(fā)病年齡較早，正是這些特征使這類(lèi)患者有可能通過(guò)靶向MYCN的治療來(lái)保存視力。

通過(guò)CGH分析，發(fā)現(xiàn)54%的RB患者存在染色體6p的增益，進(jìn)一步研究鎖定過(guò)表達(dá)的基因DEK和E2F3，2者的增益發(fā)生率分別為40%和70%，2者均位于染色體6p22.3上。DEK蛋白是由DEK基因編碼的，最初發(fā)現(xiàn)于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中的CAN-DEK融合蛋白，該蛋白在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用，參與多種細(xì)胞功能，如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、mRNA的剪切、組蛋白乙?；?。E2F3屬于E2F轉(zhuǎn)錄家族的成員，它能控制腫瘤細(xì)胞由G1期向S期過(guò)渡，從而促進(jìn)細(xì)胞的異常分裂增殖。在原發(fā)性RB中，基因DEK和E2F3的增益占有很大比例，2者已被證實(shí)參與多種癌癥的致癌，因此，靶向二者的治療方案可能對(duì)多種癌癥都有效果[26-27]。

基因CDH11位于染色體16q21上，編碼II型鈣粘蛋白，介導(dǎo)鈣離子依賴(lài)型的細(xì)胞間粘附。研究發(fā)現(xiàn)，58%的RB患者會(huì)出現(xiàn)CDH11的缺失，且與RB的視神經(jīng)侵襲有關(guān)系，其作為一個(gè)候選的抑癌基因參與多種癌癥的侵襲與轉(zhuǎn)移[28-29]。

3.3 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的單核苷酸多態(tài)性變異 RB的TP53通路很少發(fā)生突變，研究發(fā)現(xiàn)p53失活有其他機(jī)制，即通過(guò)基因MDM2和MDM4的增益和過(guò)表達(dá)來(lái)抑制p53活性。最初發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與RB密切相關(guān)，是通過(guò)MDM2基因啟動(dòng)子區(qū)(rs2279744)309位核苷酸的T>G轉(zhuǎn)變[30]，然而，并沒(méi)有研究表明此SNP309是否通過(guò)增加mRNA的轉(zhuǎn)錄來(lái)促使基因過(guò)表達(dá)。研究者通過(guò)檢測(cè)52個(gè)RB患者腫瘤中MDM2的表達(dá)，卻發(fā)現(xiàn)MDM2在這些腫瘤樣本中的表達(dá)量很低[31]。2012年的一個(gè)研究結(jié)果顯示，SNP309和MDM2基因及蛋白的表達(dá)均無(wú)關(guān)[32]。

如上所述，約65%的RB患者會(huì)出現(xiàn)MDM4基因的增益，研究發(fā)現(xiàn)，在不考慮MDM4拷貝數(shù)的情況下，52位患者的腫瘤中均出現(xiàn)MDM4的高表達(dá)[31]，說(shuō)明MDM4的表達(dá)可能和該基因的拷貝數(shù)無(wú)關(guān)。關(guān)于MDM4的表型研究顯示，SNP rs116197192G在RB患者中出現(xiàn)的頻率很高[33]，目前還沒(méi)有關(guān)于該SNP與MDM4基因及蛋白表達(dá)之間相關(guān)性的研究。另有研究顯示SNP7(rs1563828)和MDM4基因及蛋白的表達(dá)無(wú)關(guān)，然而，SNP34091 AA表型的患者卻出現(xiàn)MDM4蛋白的高表達(dá)[32]。

3.4 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的全基因組測(cè)序 2012年Zhang等[34]利用4例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者腫瘤及對(duì)應(yīng)的成對(duì)生殖細(xì)胞系DNA，首次應(yīng)用新一代全基因組測(cè)序技術(shù)并結(jié)合CHIP、甲基化和基因表達(dá)等多層面數(shù)據(jù)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)除了RB1以外，已知的癌基因及抑癌基因并沒(méi)有基因損傷，而且首次發(fā)現(xiàn)除遺傳變異以外的癌基因SYK表觀遺傳變化在RB晚期迅速惡化演變中有重要作用，并通過(guò)進(jìn)一步的功能研究探索其對(duì)RB迅速惡化的機(jī)制，其特異性抑制劑能誘導(dǎo)RB腫瘤細(xì)胞死亡，為作為未來(lái)的藥物靶點(diǎn)提供了依據(jù)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)BCOR基因缺失在RB中的突變率為13%，見(jiàn)表2。

表2 RB相關(guān)的候選基因

除了上述一些經(jīng)典的和RB相關(guān)的候選基因外，研究還發(fā)現(xiàn)一些基因的增益和缺失可能和RB相關(guān)，如GAC1、SMYD3、MUC1、MCL1、TNXB、PAX6等[35-36]。

4 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的表觀基因組學(xué)

4.1 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的DNA甲基化 隨著人們對(duì)RB認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)此病不僅與基因組學(xué)有關(guān)，還與表觀基因組學(xué)有著莫大的聯(lián)系。早在1989年，研究者就已發(fā)現(xiàn)RB1基因啟動(dòng)子區(qū)域的異常高甲基化與RB的發(fā)生發(fā)展有關(guān)系[37]。59%～80%的RB患者出現(xiàn)RASSF1A基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化而導(dǎo)致基因失活，且這種現(xiàn)象出現(xiàn)在多種腫瘤中。35%～58%的RB患者出現(xiàn)MGMT基因的高甲基化。Indovina等[38]通過(guò)對(duì)6個(gè)家系和23個(gè)散發(fā)RB患者的研究發(fā)現(xiàn)基因p16INK4A在55%的患者中出現(xiàn)下調(diào)，且在p16INK4A下調(diào)的患者中，56%的患者其父母至少有一方也出現(xiàn)p16INK4A的下調(diào)。通過(guò)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)p16INK4A的啟動(dòng)子區(qū)存在高甲基化。Livide等[36]通過(guò)對(duì)12例RB患者(5例雙側(cè)，7例單側(cè))進(jìn)行MS-MLPA分析(methylation specific multiplex ligation probe amplification analysis)，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)新型基因的高甲基化，分別為MSH6(50%)、CD44(42%)、PAX5(42%)、GATA5(25%)、TP53(8%)、VHL(8%)和GSTP1(8%)，并且驗(yàn)證了已報(bào)道基因MGMT (58%)、RB1(17%)和CDKN2(8%)的高甲基化。

Zhang等[34]通過(guò)對(duì)4例原發(fā)性RB患者及1例異種移植患者進(jìn)行染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序和甲基化分析，發(fā)現(xiàn)了104個(gè)異常表達(dá)的基因，其中只有15個(gè)基因是已知的癌基因。通過(guò)激活組蛋白修飾而導(dǎo)致表達(dá)上調(diào)的基因有TFF1、SYK、MCM5，而組蛋白修飾失活導(dǎo)致表達(dá)下調(diào)的基因有CTNND1、SOX2、ADAMTS18。多種研究證實(shí)，RB患者存在多種基因的異常甲基化，見(jiàn)表3。

表3 RB中的DNA異常甲基化

MSP：甲基化特異性PCR，methylation-specifific PCR；MS-MLPA：甲基化特異性多重連接探針擴(kuò)增分析，methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification

4.2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中microRNA的表達(dá) MicroRNAs(miRNAs)可通過(guò)與mRNA相互作用來(lái)調(diào)節(jié)基因的蛋白表達(dá)量。2009年的一篇芯片分析研究結(jié)果顯示[39]，RB中miR-494、let-7e、miR-513-1、miR-513-2、miR-518c、miR-129-1、miR-129-2、miR-198、miR-492、miR-498、miR-320、miR-503和miR-373均是高表達(dá)的，并首次提出RB可能和microRNA有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，有多種microRNA參與到RB的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，如miR17-92[39-41]、miR-34a[42]等。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，大量研究證明，RB的發(fā)生發(fā)展與基因組及表觀基因組均有關(guān)系。RB是一種涉及遺傳和表觀遺傳因素的高度復(fù)雜性疾病，我國(guó)RB患兒的保眼率和生存率都不樂(lè)觀，這為我國(guó)研究人員提出了嚴(yán)峻的考驗(yàn)，亟需對(duì)其進(jìn)行更深入的研究，識(shí)別篩選與RB腫瘤病變及治療預(yù)后相關(guān)的新型標(biāo)志物，最大限度地提高療效和降低不良反應(yīng)，對(duì)RB疾病預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)，以達(dá)到臨床個(gè)體化精準(zhǔn)治療，同時(shí)加深對(duì)RB病變及耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為抗RB個(gè)性化藥物的研發(fā)提供新思路和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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(編校：吳茜)

Therapeutics, genomics and epigenomics of retinoblastoma

SONG Wen-ping, SHAO Rong-guang, LI LiangΔ

(Department of Oncology, Institute of Medicinal Biotechnology of Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)

Retinoblastoma is the most common pediatric retinal tumor initiated by biallelic inactivation of the retinoblastoma gene (RB1), affecting roughly 1 in 15000 children with 1100 new cases each year.In China, RB remains a potentially devastating disease while lack of early diagnosis and aggressive treatment strategies.Moreover, RB patients individually show a variety of drug response to regular systemic chemotherapy since intensive chemotherapy and long-term follow-up are not as readily available.The majority of patients with advanced diseases require enucleation which affects the future quality of children life.Recent studies showed that alterations in genomics and epigenomics of RB play very important roles in RB progress and therapy.We thereby review current understanding changes of genomics and epigenomics in RB as potential prognostic and therapeutic targets.

retinoblastoma; therapeutics; genomics; epigenomics

宋文憑，女，博士在讀，研究方向：腫瘤藥理與藥物基因組學(xué)，E-mail:songwp920@163.com；李亮，通信作者，女，博士，研究員，研究方向：腫瘤藥理與藥物基因組學(xué)，E-mail：liliang@imb.pumc.edu.cn。

R730.5

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