臧金鳳　趙丕文　陳　夢(mèng)　武虹波　趙　笛　牛建昭

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,北京,100029)

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雌激素或雌激素樣物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響及其作用途徑與機(jī)制

臧金鳳趙丕文陳夢(mèng)武虹波趙笛牛建昭

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,北京,100029)

摘要更年期女性因體內(nèi)雌激素水平降低致雌激素效應(yīng)減弱,使更年期心血管疾病發(fā)病率增高。作為1種重要的固醇類激素,雌激素的作用靶點(diǎn)分布廣泛,生物學(xué)效應(yīng)復(fù)雜多樣,能參與機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié);但雌激素或雌激素樣物質(zhì)均是通過(guò)經(jīng)典的雌激素受體(ER)α和ERβ或G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體(GPER)等介導(dǎo)的基因或非基因傳導(dǎo)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的。雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)經(jīng)受體介導(dǎo)的作用途徑及其機(jī)制的研究對(duì)女性更年期心血管疾病的臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。本文將就雌激素或雌激素樣物質(zhì)影響心血管系統(tǒng)的作用途徑與機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞雌激素;雌激素受體;G蛋白偶聯(lián)雌激素素受體;心血管疾病;雌激素替代治療

心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD)是危害人類健康的重要疾病。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率、病死率均存在顯著的性別差異[1]。女性絕經(jīng)前心血管疾病發(fā)病率比同齡男性低,但卵巢切除后或絕經(jīng)后心血管疾病發(fā)病率隨之升高;70歲以后,隨著體內(nèi)雌激素含量減少以及效應(yīng)下降,女性CVD發(fā)病率也將超過(guò)同年齡男性發(fā)病率水平。進(jìn)一步研究表明雌激素及其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路在心血管疾病的發(fā)生中具有重要作用。閻秀靜等通過(guò)分析258例圍絕經(jīng)期患者的臨床資料對(duì)其心血管疾病發(fā)生情況進(jìn)行了研究:選取無(wú)心血管疾病的患者為對(duì)照組,以合并心血管疾病患者為觀察組,測(cè)定并比較2組患者的血清雌二醇(Estrodial,E2)水平;結(jié)果發(fā)現(xiàn):觀察組中50例伴有心血管疾病的患者和對(duì)照組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而血清E2含量較對(duì)照組患者顯著降低。說(shuō)明心血管疾病的發(fā)生與雌激素水平下降直接相關(guān)[2]。因此近年來(lái)在卵巢切除術(shù)后和絕經(jīng)后婦女的治療中,雌激素替代療法(Estrogen Replacement Therapy,ERT)得到大規(guī)模應(yīng)用。但2004年,美國(guó)WHI(Women's Health Initiative,WHI)組織發(fā)現(xiàn),雌激素替代療法也存在很多不良反應(yīng),它不僅可誘發(fā)早期心血管事件增加,還可導(dǎo)致其他心血管相關(guān)危險(xiǎn)事件如深靜脈血栓等的發(fā)病率升高[3]。此外,另有研究進(jìn)一步表明,復(fù)合雌激素替代療法比單一使用雌激素治療更能增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]。這表明激素替代療法(Hormone Replacement Therapy,HRT)對(duì)心血管系統(tǒng)的治療作用仍存在不確定性[5]。女性雌激素水平下降導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率升高雖與脂代謝水平、血壓調(diào)節(jié)、氧化狀態(tài)、炎性環(huán)境等多個(gè)方面均有關(guān),但雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)是雌激素發(fā)揮心血管系統(tǒng)調(diào)控功能、影響心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生過(guò)程中的核心靶點(diǎn)和途徑,以下就雌激素和雌激素樣成分通過(guò)雌激素受體發(fā)揮心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能及其作用途徑與機(jī)制進(jìn)行綜述。

1雌激素及雌激素受體概述

雌激素是女性體內(nèi)非常關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激素,在人體分布廣泛,可調(diào)控女性的生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng),在乳腺癌、卵巢癌、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后婦女綜合征等多種疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用[6-7];雌激素發(fā)揮作用離不開(kāi)其在靶細(xì)胞上的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)——雌激素受體。

人類雌激素受體屬于配體依賴型轉(zhuǎn)錄因子,是類固醇家族的成員。ER具有α和β2種經(jīng)典亞型:Elwood Jenson在1958年發(fā)現(xiàn)了ERα,Green等于1986年在子宮內(nèi)克隆成功。Mosselman等在1996年首次分離出cDNA克隆的第二類雌激素受體ERβ[8-9]。ERα和ERβ由不同基因編碼,其基因分別位于6號(hào)和14號(hào)染色體上,分子量分別是66 kDa和40 kDa,主要位于細(xì)胞核內(nèi)。ER結(jié)構(gòu)主要分為五個(gè)部分:DNA結(jié)合區(qū)、配體結(jié)合區(qū)(Ligand Binding Domain,LBD)、鉸鏈區(qū)、轉(zhuǎn)錄激活區(qū)AF-1(位于氨基末端)和AF-2區(qū)(位于羧基末端),各區(qū)都有特定的功能,其中配體結(jié)合區(qū)是配體與受體識(shí)別、結(jié)合繼而引發(fā)效應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域。具體而言,雌激素和ER結(jié)合后,復(fù)合物構(gòu)象發(fā)生變化,使Hsp90蛋白解離,發(fā)生受體二聚化,進(jìn)一步結(jié)合雌激素應(yīng)答元件(Estrogen Response Elements,EREs)序列,調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),從而介導(dǎo)雌激素發(fā)揮效應(yīng)。目前,HRT是以全部ERs為靶點(diǎn)的,而ER亞型的實(shí)際組織分布以及各亞型的生理學(xué)功能是具有特異性的;所以如果能夠應(yīng)用ER亞型特異性協(xié)同或拮抗劑進(jìn)行干預(yù),則HRT的針對(duì)性將會(huì)更強(qiáng)并取得更好的療效[10]。

2雌激素作用方式

雌激素經(jīng)典的作用方式又稱為“基因組效應(yīng)”機(jī)制,即雌激素進(jìn)入胞核與核ER結(jié)合形成二聚體,雌激素-受體復(fù)合物進(jìn)而與雌激素應(yīng)答元件EREs結(jié)合并進(jìn)一步調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)以及相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成,并引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件。一般來(lái)說(shuō),“基因組效應(yīng)”需要數(shù)小時(shí)才能形成,所以起作用比較緩慢。體內(nèi)還同時(shí)存在著“非基因組效應(yīng)”,它不依賴于基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制。其作用方式為雌激素與細(xì)胞膜上雌激素受體結(jié)合并激活相應(yīng)的信號(hào)傳輸通路,引起相關(guān)應(yīng)答反應(yīng),以此發(fā)揮雌激素作用。配體經(jīng)過(guò)此途徑發(fā)揮作用一般只需數(shù)秒至幾分鐘時(shí)間,相對(duì)比較迅速[11]。該效應(yīng)主要依靠一種近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的膜雌激素受體——G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G Protein-coupled Estrogen Receptor,GPER),它是雌激素非基因通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的重要介導(dǎo)因子,雌激素樣物質(zhì)與GPER結(jié)合后,細(xì)胞內(nèi)的PI3K、ERK、鈣離子和cAMP等第2信號(hào)系統(tǒng)被激活,并間接調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性,誘導(dǎo)某些細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)的活化,在細(xì)胞中發(fā)揮多種類型生物學(xué)效應(yīng)。目前,雌激素可以經(jīng)過(guò)膜受體發(fā)揮功能[12]這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)引起了人們極大的關(guān)注。

3雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的作用靶點(diǎn)與途徑

3.1對(duì)血管組織的舒張作用及調(diào)節(jié)血壓研究表明,患有高血壓、高血脂、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的患者,其血管壁內(nèi)可表現(xiàn)出NO儲(chǔ)備和NO基礎(chǔ)量減少[13]。維持血管壁NO產(chǎn)生和氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)消除之間的平衡對(duì)血管緊張性的生理調(diào)節(jié)十分重要,ROS產(chǎn)生的增加會(huì)降低NO的生物利用度或生理作用,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的紊亂,而增加NO的生物活性能改善氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響[14-15]。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,它通過(guò)激活血管內(nèi)皮一氧化氮合酶,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO并提高其生物利用度,從而使內(nèi)皮血管舒張[16]。雌激素受體經(jīng)過(guò)蛋白翻譯修飾后,轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞的血漿面,加快NO合酶的形成,使NO的釋放增加。NO不但具有抗白細(xì)胞黏附、抗血栓、抗平滑肌細(xì)胞增生等生理作用,更具有維持血管內(nèi)皮細(xì)胞健康的功能。雌二醇能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2,使具有抗血小板凝集作用和血管擴(kuò)張作用的前列環(huán)素(PGI2)的合成和分泌增加。雌二醇還能通過(guò)減少NADPH表達(dá),使過(guò)氧化物和過(guò)亞硝酸鹽的產(chǎn)生降低,從而起到保護(hù)血管壁的作用。另有研究發(fā)現(xiàn):雌激素還可以通過(guò)降低心房利鈉多肽(ANP)、血管緊張素II(Ang II)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮穩(wěn)定血壓的作用[17]。雌激素不僅可以使月經(jīng)周期發(fā)生改變,還可以升高血漿中NO水平使血管舒張。總之,雌激素憑借這種舒張血管的作用,對(duì)超過(guò)生理范圍的血壓可進(jìn)行一定程度的調(diào)節(jié)。

3.2影響心血管系統(tǒng)相關(guān)代謝途徑

3.2.1改變血漿脂蛋白濃度Emre等[18]利用3年的時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),雷洛昔芬可升高血漿中1型纖溶酶原激活物抑制劑活性,增加高密度脂蛋白(HLD)含量,顯著降低纖維蛋白原和脂蛋白a的含量。雷洛昔芬通過(guò)上述作用減少體內(nèi)脂質(zhì)堆積,從而使阻止或延緩動(dòng)脈斑塊的進(jìn)程。雌激素調(diào)節(jié)血漿脂蛋白的濃度主要是通過(guò)降低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白水平、氧化LDL及升高HLD實(shí)現(xiàn)的。雖然有研究顯示,ERs表達(dá)的上調(diào)同時(shí)可使LDL受體表達(dá)量增加;但另一方面雌激素又可使HLD分解降低,這使雌激素保持HDL高水平的作用在其發(fā)揮調(diào)節(jié)血漿脂蛋白濃度效應(yīng)中仍占主要地位。因此,雌激素可通過(guò)影響脂肪代謝,使膽固醇與磷脂的比例降低,減少膽固醇在動(dòng)脈管壁的堆積,從而實(shí)現(xiàn)降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,增強(qiáng)其保護(hù)因素,防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的效應(yīng)[19]。

3.2.2干預(yù)糖代謝與調(diào)節(jié)胰島素分泌研究發(fā)現(xiàn),雌激素能增強(qiáng)胰島素的敏感性,改善糖、脂代謝紊亂,緩解胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR),防止IR綜合征的發(fā)生[20]。Korljan等人發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)早期,低劑量HRT可以改善糖、脂代謝紊亂,降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[21]。一項(xiàng)分析報(bào)道提出HRT不但可以使中心性肥胖、胰島素抵抗、新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低,還可以降低糖尿病婦女的空腹血糖和HOMA指數(shù)。此外,HRT還具有降低動(dòng)脈平均血壓、下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞選擇素和纖維蛋白原水平的作用。有研究指出脂聯(lián)素和瘦素等脂肪因子水平的下降與肥胖、II型糖尿病和冠心病的發(fā)生也密切相關(guān)。切除卵巢的小鼠較正常對(duì)照組小鼠體重明顯增加,但切除卵巢并加用了大劑量雌二醇的小鼠體重與正常對(duì)照組相當(dāng),深入研究發(fā)現(xiàn)其原因主要是加用適量雌激素可升高去勢(shì)小鼠體內(nèi)瘦素和脂聯(lián)素水平,從而影響了脂肪的代謝所致[15]。

3.3影響氧化與抗氧化作用氧化應(yīng)激(Oxidative Stress,OS)是指機(jī)體在遭受有害刺激時(shí),體內(nèi)ROS和活性氮自由基(Reactive Nitrogen Species,RNS)產(chǎn)生過(guò)多,打破了氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)的平衡狀態(tài)[22-23]。OS被普遍認(rèn)為是許多疾病的一個(gè)重要病理生理機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)雌激素或植物雌激素也具有抗氧化應(yīng)激的效應(yīng)。例如:植物雌激素黃豆苷元、染料木黃酮、白藜蘆醇可升高γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GGCS)的表達(dá)水平,使谷胱甘肽在血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)增加。谷胱甘肽具有抗氧化作用,可降低由糖基化終產(chǎn)物引起的DNA氧化損傷[24]。Diez等[25]在對(duì)離體的大鼠心臟再灌注心律失常模型中發(fā)現(xiàn)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)不僅能抑制心肌再灌注心率失常,還能提高心肌細(xì)胞的總抗氧化能力,抵抗氧化應(yīng)激,從而減少心血管疾病的發(fā)生。

3.4影響各種離子通道Johnson等[26]用雌激素受體基因敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)ER可調(diào)控心肌細(xì)胞膜L-型鈣離子通道的電流,當(dāng)ER減少或缺失時(shí),心室肌細(xì)胞L-型鈣離子通道電流將增加,從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間,導(dǎo)致心肌細(xì)胞異常興奮,引起心率失常,嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生猝死。以上結(jié)果顯示ER可以保護(hù)心肌細(xì)胞慢鈣分布及心電穩(wěn)定;而雌激素引起冠狀動(dòng)脈舒張是通過(guò)開(kāi)放鈣激活型鉀通道實(shí)現(xiàn)的[27]。另有研究顯示,羥基紅花黃色素A(HSYA)可通過(guò)內(nèi)皮-NO-cGMP途徑和β-腎上腺素受體-cAMP途徑以及阻斷血管平滑肌上的電壓依賴性鈣通道來(lái)舒張冠脈血管[28]。雌激素可抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)L-型鈣通道電流[29],通過(guò)干擾PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激一氧化氮合酶(nNOS),產(chǎn)生NO[30],從而刺激冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的鈣激活型鉀通道、電壓激活型鉀通道[31-32]。此外,在生理狀態(tài)下低濃度雌激素和孕激素能維持腦血管平滑肌細(xì)胞Mg2+濃度,對(duì)血管起保護(hù)作用;而高濃度雌激素和孕激素則可使鎂離子濃度降低,此作用可能與經(jīng)期前偏頭痛及中風(fēng)的危險(xiǎn)性相關(guān)[33]。

3.5雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的其他作用

3.5.1調(diào)節(jié)血液中的凝血與纖溶因子呂寶經(jīng)等選取正常絕經(jīng)1年以上的62例因胸痛收住院且未經(jīng)雌激素替代治療的婦女,通過(guò)測(cè)定空腹血中雌激素、凝血及纖溶系統(tǒng)指標(biāo)得出絕經(jīng)后女性冠心病患者較非冠心病患者血中雌二醇水平降低,凝血功能亢進(jìn)及纖溶功能低下的結(jié)論[34]。血中纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)水平是冠心病的有效預(yù)測(cè)指標(biāo),FIB及纖溶酶原抑制物(Plasminogen Activator Inhibitor-1,PAI-1)具有促進(jìn)凝血的作用,但絕經(jīng)后由于體內(nèi)雌激素水平的降低將造成FIB和PAI-1水平升高。性激素補(bǔ)充療法能使血清PAI-1抗體含量降低,使組織型纖溶酶原激活物活性增強(qiáng)[35]。葉元華等研究顯示,絕經(jīng)后婦女,在給予性激素補(bǔ)充治療后,體內(nèi)的FIB水平會(huì)不斷降低。雌激素可通過(guò)以上作用維持纖溶因子和凝血因子二者間的動(dòng)態(tài)平衡,調(diào)節(jié)血液黏度,從而降低心血管疾病發(fā)生率[36]。雌激素還可通過(guò)促進(jìn)Fas配體表達(dá),抑制血管壁炎性反應(yīng)[37]和血小板衍生生長(zhǎng)因子生成,減少血管平滑肌細(xì)胞增殖,以此減慢冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

3.5.2調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)中的多種生長(zhǎng)因子張廷星等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到雌二醇可抑制血管緊張素Ⅱ1型受體表達(dá)及降低血管緊張素Ⅱ水平的結(jié)論,并提出雌二醇對(duì)心血管系統(tǒng)作用可能是通過(guò)降低血管緊張素Ⅱ及其1型受體表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的觀點(diǎn)[38]。絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK)信號(hào)通路是一條關(guān)鍵的調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和凋亡的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[39]。研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like Growth Factor，IGF)和腫瘤生長(zhǎng)因子(Tumor Growth Factor,TGF)α可通過(guò)MAPK途徑活化ER。另外,某些細(xì)胞中的表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal Growth Factor,EGF)與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合后,通過(guò)MAPK通路也可使ER磷酸化,從而使ER在沒(méi)有雌激素的情況下也可被激活[40]。1994年Tsai等人發(fā)現(xiàn)雌激素可通過(guò)降低血液中的高半胱氨酸含量,對(duì)心血管系統(tǒng)起到一定的保護(hù)作用[41]。近年洪濤等選取45例平均年齡(58.06±5.28)歲的絕經(jīng)后女性冠心病患者,每日口服混合雌激素,6周后檢測(cè)服藥前后空腹靜脈血查血漿同型半胱氨酸、氧化型低密度脂蛋白、17β-雌二醇濃度及血脂水的高低;結(jié)果顯示口服小劑量混合雌激素可降低冠心患者的血漿同型半胱氨酸濃度、改善血脂代謝狀況、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾[42]。Owen等發(fā)現(xiàn)雌激素是通過(guò)激動(dòng)肝低密度脂蛋白(LDL)受體,降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平[43]起到心血管保護(hù)作用的。另有研究也發(fā)現(xiàn),雌激素具有抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用,可使細(xì)胞間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1和E-選擇蛋白等細(xì)胞因子水平降低,從而對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用[44]。

3.5.3影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移雌激素可通過(guò)與膜雌激素受體結(jié)合,影響細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)通路,上調(diào)cyclinD1表達(dá),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖;同時(shí)抑制降解途徑和激活PI3K/ERK1/2途徑,促進(jìn)微囊蛋白的表達(dá)和內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖,修補(bǔ)受損的內(nèi)皮細(xì)胞[45]。雌激素還可通過(guò)磷酸化膜突蛋白moesin,改變內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白構(gòu)象,促進(jìn)偽足和突起形成,加速血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

4中藥及其所含植物雌激素在心血管疾病中的應(yīng)用

中藥歷史悠久,中藥及其活性成分在心血管病治療領(lǐng)域有著長(zhǎng)期和廣泛的應(yīng)用。目前,在臨床上治療心血管疾病的中藥主要包括葛根、黃芩等清熱類,黃芪、補(bǔ)骨脂等益氣類,淫羊藿、菟絲子等補(bǔ)陽(yáng)類藥及丹參、川芎等活血化瘀類等。研究發(fā)現(xiàn),這些中藥均含有分子結(jié)構(gòu)和雌激素相似的化合物,主要包括異黃酮類、香豆素類、二苯乙烯類等3類化合物[46]。大量實(shí)驗(yàn)證明[47-49],大豆苷元、α-玉米赤霉醇、白藜蘆醇、金雀異黃等可通過(guò)雌激素受體途徑調(diào)節(jié)膽固醇的代謝,減少血漿中脂質(zhì)對(duì)血管的作用,從而發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。另有研究也發(fā)現(xiàn),淫羊藿、鹿茸醇提取物可防治去勢(shì)大鼠和糖尿病小鼠發(fā)生高血脂現(xiàn)象[50-51]。白立煒等[52]發(fā)現(xiàn)杜仲葉醇提物也可使去卵巢大鼠血清雌二醇含量升高。陸曉和等[53]報(bào)道異黃酮能夠通過(guò)作用于雌激素受體,提高動(dòng)脈的反應(yīng)性及柔順性,使血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的合成增加,調(diào)節(jié)NO的釋放,從而使冠脈的舒張功能得到改善。葛根異黃酮可使雌性去卵巢大鼠血中膽固醇水平降低,改善血脂代謝[54]。葛根異黃酮與雌激素替代療法聯(lián)合應(yīng)用,可進(jìn)一步增加雌二醇含量,降低血漿內(nèi)皮素含量,升高NO水平,從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,有效治療中老年婦女的高血壓動(dòng)脈粥樣硬化[55]。

5小結(jié)與展望

目前,隨著我們對(duì)于雌激素在心血管系統(tǒng)中的效應(yīng)及其機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,發(fā)現(xiàn)雌激素可通過(guò)經(jīng)典核ER亞型和膜GPER等受體途徑介導(dǎo)的基因和非基因信號(hào)調(diào)節(jié)通路、靶向心血管系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用,而其最終效應(yīng)與個(gè)體自身受體的特異性分布也是密切相關(guān)的。由于雌激素的確切作用機(jī)制較為復(fù)雜,且存在ER基因的多態(tài)性及相關(guān)變異,造成在心血管系統(tǒng)不同生理或病理狀態(tài)下,雌激素發(fā)揮作用的分子途徑與機(jī)制仍未完全明確。因此,對(duì)雌激素在心血管系統(tǒng)中作用原理的持續(xù)、深入研究對(duì)指導(dǎo)臨床心血管系統(tǒng)疾病的治療將具有重要意義,同時(shí)也將為應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病治療的中藥藥物研發(fā)提供重要理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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(2015-07-19收稿責(zé)任編輯：王明)

Effects of Estrogen and Estrogenic Compounds on Cardiovascular System and its Pathway and Mechanism

Zang Jinfeng,Zhao Piwen,Chen Meng,Wu Hongbo,Zhao Di,Niu Jianzhao

(SchoolofPreclinicalMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

AbstractThe increasing incidence of female menopausal cardiovascular disease is closely related to the decline of the levels and hypofunction of estrogen.As an important steroid hormone,estrogen has widely distributed targets and complex biological effects.It enrolls in the regulation of the functions of multiple organs and systems.Estrogen or estrogenic compounds exert their biological effects through the non-genomic and genomic pathways via the typical estrogen receptor (ER) α and ERβ or G protein coupled estrogen receptor (GPER).The research of estrogen on cardiovascular system via ER pathway and its mechanisms will present as an important reference for the clinical treatment of female menopausal cardiovascular disease.This paper will discuss mainly on the role and its mechanisms of estrogen or estrogenic compounds on cardiovascular system.

Key WordsEstrogen; Estrogen receptor; G protein coupled estrogen receptor; Cardiovascular disease; Estrogen replacement therapy

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81273887);高等學(xué)校創(chuàng)新引智計(jì)劃(編號(hào):B07007);北京中醫(yī)藥大學(xué)自主科研課題(編號(hào):JYBZZ-JS014)

作者簡(jiǎn)介:臧金鳳(1988.11—),女,北京中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生,研究方向:植物雌激素的作用機(jī)制，E-mail:zjf085011034@sina.com 通信作者:趙丕文(1967.10—),女,博士,教授,研究方向:婦科常用中藥的作用機(jī)制,E-mail:pwzhao@263.net

中圖分類號(hào)：R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.052