王新靈，孫德梅，楊 靜（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 鄭州 450046）

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基于定量構(gòu)效關(guān)系的藥物檢測研究

王新靈，孫德梅，楊 靜
（河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 鄭州 450046）

摘要：定量構(gòu)效關(guān)系以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)手段建立起化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量關(guān)系。QSAR在化學(xué)與生物學(xué)之間架設(shè)起了一道橋梁。在探討了幾種定量構(gòu)效關(guān)系方法的基礎(chǔ)上，通過水楊酸鎂的質(zhì)量檢測實驗進行了應(yīng)用分析，結(jié)果表明引入定量構(gòu)效關(guān)系的實驗分析結(jié)果可以起到補充、取長補短的效果，為建立更好的檢測機制提供參考。這一研究對于化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)的發(fā)展有一定的參考價值。

關(guān)鍵詞：定量構(gòu)效關(guān)系；數(shù)據(jù)統(tǒng)計；藥物化學(xué)

隨著科學(xué)技術(shù)的提高和計算機的廣泛應(yīng)用，化學(xué)、藥物及其相關(guān)學(xué)科也在突飛猛進地發(fā)展，研究方向也呈現(xiàn)出從宏觀狀態(tài)研究到微觀結(jié)構(gòu)理論、從描述性向推理性、從定性到定量、從靜態(tài)到動態(tài)的發(fā)展趨勢。通過研究人們認識到：決定物質(zhì)性質(zhì)最關(guān)鍵的因素是分子的結(jié)構(gòu)，分子結(jié)構(gòu)一經(jīng)確定，物質(zhì)的性質(zhì)也隨之而定。定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Strueture-Activity Relationship QSAR）研究的主要思想是通過對一系列結(jié)構(gòu)相似的有相同藥理作用的化合物進行分析，以化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)或理化性質(zhì)參數(shù)為自變量，生物活性為因變量，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)手段建立起化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的定量關(guān)系。理論上，QSAR在化學(xué)與生物學(xué)之間架設(shè)起了一道橋梁；應(yīng)用上，QSAR所建立統(tǒng)計模型可以預(yù)測新化合物的活性，并指導(dǎo)新化合物的設(shè)計。研究成果同時具有理論價值和實用價值，目前已應(yīng)用到各個領(lǐng)域，已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個有力工具。在QSAR研究過程中，由于數(shù)據(jù)類型的多樣性以及建模方法的不同，需要分析計算的數(shù)據(jù)量很大，如何從中選擇出與研究對象最密切相關(guān)的，單靠人力計算已很難解決。因此，使用數(shù)學(xué)統(tǒng)計分析方法已顯得越來越重要。

本文就常用的數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法及其選擇原則等進行介紹，為從事相關(guān)工作的研究人員提供參考。

1　定量構(gòu)效關(guān)系方法

1.1主成分分析

在實際研究中，相關(guān)性較高的變量如果個數(shù)太多就會增加研究的復(fù)雜性，如何用較少個數(shù)的變量包含所有的信息就顯得十分重要。主成分分析就是將多個變量通過線性變換，將重復(fù)的變量（關(guān)系緊密的變量）刪去，研究如何通過少數(shù)幾個主成分來揭示多個變量間的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的一種多元統(tǒng)計分析方法。其中心目的是將數(shù)據(jù)降維，將相互重疊的信息變量刪除，重新組合成一組新的兩兩不相關(guān)的幾個綜合變量，而且這些新變量能盡可能多地保留原始變量的信息。主成分分析在作回歸時，是用方差較大的主成分來進行回歸擬合，那些方差小甚至為噪聲的主成分都已去除，因此主成分分析能將變量中的一些隨機誤差去除，具有一定的噪聲過濾作用。主成分分析可以處理化合物數(shù)目相對較少，而結(jié)構(gòu)參數(shù)或理化性質(zhì)參數(shù)為自變量相對較多的情況，并可以從一定程度上解決變量間的多重共線性問題。

1.2偏最小二乘法

偏最小二乘法［4］的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)是主成分分析，此方法可同時對多個因變量進行分析，特別適合自變量的個數(shù)多于樣本個數(shù)的情況下進行回歸分析。偏最小二乘法第一步先選出最大預(yù)測值的模型，主要是通過交叉驗證法求出預(yù)測殘差誤差和來實現(xiàn)；第二步用非交叉方法計算模型的表達式，回歸系數(shù)R2越大，預(yù)測值的標準誤差越小，說明回歸方程擬合度越好，方程的預(yù)測性越強。簡單的說，偏最小二乘回歸≈多元線性回歸分析+典型相關(guān)分析+主成分分析。偏最小二乘回歸得到的模型，可以直接在平面圖上觀察變量之間的相互關(guān)系，能在很好地總結(jié)自變量信息的同時，更好地對因變量進行深入的解釋。

1.3人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究成果為基礎(chǔ)，通過模擬人腦的組織結(jié)構(gòu)和信息處理功能而建立起來的一種信息處理系統(tǒng)，具有自適應(yīng)、自組織和自學(xué)習(xí)的能力。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種非線性統(tǒng)計性數(shù)據(jù)運算模型，由大量的、功能相對簡單的節(jié)點（或稱神經(jīng)元）相互聯(lián)接構(gòu)成，每個節(jié)點代表一種特定的單一輸出函數(shù)，它能夠與其它節(jié)點通過權(quán)重相連接。應(yīng)用最多的VBB為三層逆向傳播網(wǎng)絡(luò)（BP），分為輸入層、隱蔽層與輸出層，三個層中的不同節(jié)點通過各種連接方法進行網(wǎng)絡(luò)化設(shè)計，每個連接方法對應(yīng)一個連接權(quán)系數(shù)。通過連接權(quán)系數(shù)的不斷調(diào)整，最終實現(xiàn)整個網(wǎng)絡(luò)的預(yù)期優(yōu)化。通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進行復(fù)雜數(shù)學(xué)建模的研究發(fā)現(xiàn)，因其具有并行性、糾錯性、非線性等優(yōu)點，對非線性、因果關(guān)系不明確的定性分類問題相對傳統(tǒng)統(tǒng)計方法具有明顯優(yōu)勢。但由于其不能提供顯性的數(shù)學(xué)模型，以及標準統(tǒng)計方法評價各類擬合程度，在線性的建模研究中，其優(yōu)勢并不明顯。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于QSAR 的研究中。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計方法陸續(xù)出現(xiàn)，如模糊人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、概然論神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、混沌神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、無顯著衰變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。它們不但具有強大的學(xué)習(xí)功能，而且能夠建立更易于解釋的QSAR 模型。

2　實驗應(yīng)用研究

本次實驗是基于定量構(gòu)效關(guān)系方法對水楊酸鎂的完成質(zhì)量檢查實驗。

2.1實驗原理

鎂鹽與氨、氫氧化鈉能夠生成白色沉淀，水楊酸鹽能夠和三氯化鐵表現(xiàn)為紫色，和稀鹽酸生成白色沉淀，納氏比色管可鑒定重金屬。

2.2實驗材料

這里應(yīng)用到以下實驗材料：水楊酸鎂2 g、稀鹽酸12 g、氫氧化鈉2 g、磷酸氫二鈉2 g、三氯化鐵2 g、乙二胺四醋酸二鈉2 mL。

2.3數(shù)據(jù)處理與實驗結(jié)果

這里采用 SPSS軟件進行了數(shù)據(jù)的因子分析，SPSS統(tǒng)計分析過程包括描述性統(tǒng)計、均值比較、一般線性模型、相關(guān)分析、回歸分析、對數(shù)線性模型、聚類分析、數(shù)據(jù)簡化、生存分析、時間序列分析、多重響應(yīng)等幾大類，每類中又分好幾個統(tǒng)計過程，這些模塊支持本次實驗的應(yīng)用。因子分析結(jié)果見圖1所示。

圖1　因子分析Fig.1 Factor analysis

圖1可以看到：加三氯化鐵（因子）特征值非常高，這樣能夠很好的實現(xiàn)水楊酸鹽的鑒別，加入稀鹽酸（因子特征值較?。┯邪咨恋?，對重金屬鑒別有用。這樣結(jié)果表明引入定量構(gòu)效關(guān)系的實驗分析結(jié)果可以起到補充、取長補短，收到更好的效果，建立更好的模型。

3　結(jié) 語

QSAR定量的構(gòu)效關(guān)系，能夠?qū)崿F(xiàn)理化性對化合物的生物活性的分析，為建立更有效模型提供參考，文中在分析這一關(guān)系的基礎(chǔ)上利用一個實驗進行了驗證，表明這一方法能夠起到較好的效果，這一研究對于，化合物的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)數(shù)據(jù)的發(fā)展有一定的參考價值。

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Research of Drug Detection Based on the Quantitative Structure-activity Relationship

WANG Xin-ling，SUN De-mei，YANG Jing
（Henan University of Traditional Chinese Medicine，Henan Zhengzhou 450046，China）

Abstract：Quantitative structure-activity relationship is to use mathematical and statistical methods to build a compound quantitative relationship between the chemical structure and biological activity.QSAR builds up a bridge between chemistry and biology.In this paper，the methods for the quantitative structure-activity relationship were discussed，and the model was applied in quality testing experiment analysis of salicylic acid magnesium.The results show that the introduction of quantitative structure-activity relationship can have the effect of supplement and complement each other，provide reference for establishing better detection mechanism..

Key words：Quantitative strueture-activity relationship；Data statistical methods；Pharmaceutical chemistry

中圖分類號：R 914.2

文獻標識碼：A

文章編號：1671-0460（2016）01-0201-02

基金項目：博士基金項目（BSJJ2010-26）。

收稿日期：2015-10-02

作者簡介：王新靈（1978-），女，河南鄭州人，講師，博士，研究方向：主要從事藥物化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)研究。E-mail：wangxinlin905@126.com。