蔡其明

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上?！?01400

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療晚期胃癌的Meta分析

蔡其明

上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海201400

目的研究血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑治療晚期胃癌的效果與安全性。 方法通過(guò)檢索1990年1月～2015年8月PubMed、EMBASE、Cochrane Centra1 Register of Contro11ed Tria1s、MEDLINE和中國(guó)知網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫(kù)，并用Stata 12.0軟件對(duì)其進(jìn)行VEGF抑制劑治療晚期胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的Meta分析。結(jié)果納入7個(gè)試驗(yàn)包括2340例患者。與無(wú)VEGF抑制劑治療比較，VEGF抑制劑治療可以顯著改善總生存期（HR=0.71，95%CI：0.54～0.88，P=0.003）、無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.57，95%CI：0.38～0.77，P＜0.001）、總緩解率（RR=1.29，95%CI：1.11～1.47，P＜0.001）；VEGF抑制劑治療可能發(fā)生更多3級(jí)以上不良反應(yīng)。結(jié)論VEGF抑制劑治療可顯著改善晚期胃癌患者的總體生存，尤其是較早接受治療的患者。

晚期胃癌曰血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑曰Meta分析

［Abstract］Objective To study the effectiveness and security of vascu1ar endothe1ia1 growth factor（VEGF）inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer.Methods The databases of PubMed，EMBASE，Cochrane Centra1 Register of Contro11ed Tria1s，MEDLINE and CNKI from January 1990 to August 2015 were searched.A Meta-ana1ysis of randomized contro11ed tria1s（RCTs）was performed to assess the efficacy and safety of VEGF inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer by using Stata 12.0.Results Seven RCTs which invo1ved 2340 patients were u1timate1y enro11ed. Compared with the treatment without VEGF inhibitors，the VEGF inhibitors therapy cou1d significant1y improve overa11 surviva1（HR=0.71，95%CI∶0.54-0.88，P=0.003），progression free surviva1（HR=0.57，95%CI∶0.38-0.77，P＜0.001）and ORR（RR=1.29，95%CI∶1.11-1.47，P＜0.001）.Additiona11y，more incidences of grade 3 or 4 of adverse reactions were observed in VEGF inhibitors therapy.Conclusion The VEGF inhibitors therapy can significant1y improve the overa11 surviva1 of patients with advanced gastric cancer，especia11y for the patients receiving treatment ear1y.

［Key words］Advanced gastric cancer；Vascu1ar endothe1ia1 growth factor inhibitors；Meta-ana1ysis

胃癌是一種常見(jiàn)且預(yù)后性極差的腫瘤，其全球發(fā)病率位于所有腫瘤的第4位，病死率位于所有腫瘤的第2位［1］。目前，手術(shù)切除是早期胃癌的首選治療方案，但大部分患者在確診時(shí)已屬晚期，難以接受手術(shù)治療，化療則成為其主要的治療方案。常見(jiàn)的化療方案通常由氟尿嘧啶、鉑類藥物、表柔比星和多西他賽等聯(lián)合序貫治療，患者易出現(xiàn)耐受，且其中位生存期較短，僅為7～11個(gè)月［2-3］，新型治療方案對(duì)此類患者有重要的意義。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascu1ar epithe1ia1 growth factor，VEGF）在血管生成中具有重要作用。目前，使用VEGF抑制劑抑制血管生成被認(rèn)為是治療實(shí)體瘤和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的一種潛在有效的治療手段［4］。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示VEGF抑制劑對(duì)晚期胃癌具有一定的療效，但其療效和安全性并未得到完全證實(shí)［5-8］。因此，本研究嚴(yán)格納入隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)并進(jìn)行Meta分析，以探討VEGF抑制劑治療晚期胃癌的療效與安全性。

1　資料與方法

1.1資料檢索

電子檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、EMBASE、Cochrane Centra1 Register of Contro11ed Tria1s、MEDLINE和中國(guó)知網(wǎng)；檢索時(shí)間：1990年1月～2015年8月；檢索詞：“bevacizumab”“avastin”“af1ibercept”“VEGFR-TKIs”“sorafenib”“nexavar”“sunitinib”“sutent”“SU1248”“vandetanib”“capre1sa”“ZD6474”“axitinib”“pazopanib”“votrient”“GW786034”“regorafenib”“apatinib”“ramu-cirumab”“angiogenesis inhibitors”“randomized”“gastric cancer”；限定字段：人類、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)。檢索不納入以下研究類型：信件、摘要、會(huì)議概要。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的文獻(xiàn)必須符合以下4點(diǎn)：①必須是關(guān)于VEGF抑制劑與無(wú)VEGF抑制劑比較治療抗晚期胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②受試者必須確診為晚期胃癌；③各項(xiàng)研究的主要結(jié)局指標(biāo)是總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期與總緩解率；④次要結(jié)局指標(biāo)為3級(jí)以上不良反應(yīng)，主要為貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、大出血和胃腸穿孔。

1.3文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法

所有文獻(xiàn)的納入由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，存在意見(jiàn)分歧時(shí)由3名研究者討論決定納入與否，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量行Jadad評(píng)分［5］，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基于以下3點(diǎn)：①研究的隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③有無(wú)失訪或者退出，數(shù)據(jù)是否完整。

1.4數(shù)據(jù)提取

從納入文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)類型、參與試驗(yàn)人數(shù)及分組情況、治療方案、平均年齡、總生存期中位數(shù)、無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)、平均總緩解率與3級(jí)以上不良反應(yīng)情況等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析?？偵嫫诤蜔o(wú)進(jìn)展生存期率采用風(fēng)險(xiǎn)比（Harzard，HR），總緩解率與3級(jí)以上不良反應(yīng)采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比（re1ative risk ratio，RR）及其95%CI為統(tǒng)計(jì)量，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用X2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05，同時(shí)采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)P≥0.05和I2≤50%，認(rèn)為研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.05 和I2＞50%時(shí)，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，進(jìn)一步分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，只進(jìn)行描述性分析。為評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性，剔除任一項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。利用Begg test和Egger test驗(yàn)證發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［6-12］包括2340例患者，詳細(xì)檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中有4項(xiàng)試驗(yàn)［6-9］的Jadad評(píng)分為5分，3項(xiàng)試驗(yàn)［10-12］為3分，各納入試驗(yàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢索流程圖

表1　納入文獻(xiàn)基本特征（n=2340）

2.2總生存期的Meta分析

6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道了VEGF抑制劑對(duì)總生存期的影響。與非VEGF抑制劑治療比較，VEGF抑制劑可獲得更好的總生存期 （HR=0.71，95%CI：0.54～0.88，P=0.003）。見(jiàn)圖2。

圖2　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療對(duì)總生存期風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

2.3無(wú)進(jìn)展生存期的Meta分析

7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道了VEGF抑制劑對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響。與非VEGF抑制劑治療比較，VEGF抑制劑可獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.57，95%CI：0.38～0.77，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

2.4總緩解率的Meta分析

7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道了VEGF抑制劑對(duì)總緩解率的影響。與非VEGF抑制劑治療比較，VEGF抑制劑可獲得更好的總緩解率 （RR=1.29，95%CI：1.11～1.47，P＜0.001）。見(jiàn)圖4。

圖4　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療對(duì)總緩解率風(fēng)險(xiǎn)比較的Meta分析

2.53級(jí)以上不良反應(yīng)

在VEGF抑制劑組患者中，以下幾種3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率更高：血小板減少癥（RR=2.06，95%CI：1.01～4.22，P=0.04）、腹瀉（RR=1.98，95%CI：1.22～3.22，P=0.01）和高血壓 （RR=5.45，95%CI：3.16～ 9.40，P＜0.01）。然而，兩組患者貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、大出血和胃腸穿孔等3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療的3級(jí)以上不良反應(yīng)比較Meta分析

2.6敏感性分析

本研究采取逐步剔除單項(xiàng)試驗(yàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除任一單項(xiàng)試驗(yàn)均不影響合并后的HRs和RRs。見(jiàn)圖5。

圖5　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療的敏感性分析結(jié)果

2.7發(fā)表偏倚

Begg倒漏斗圖結(jié)果并未顯示任何不對(duì)稱［P總生存期= 0.072，P無(wú)進(jìn)展生存期=0.711，P總緩解率=0.386］，見(jiàn)圖6；Egger test仍未發(fā)現(xiàn)任何發(fā)表偏倚［P總生存期=0.146，P無(wú)進(jìn)展生存期=0.614，P總緩解率=0.115］，見(jiàn)圖7。

圖6VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療的Begg test結(jié)果

圖7　VEGF抑制劑治療與非VEGF抑制劑治療的Egger test結(jié)果

3　討論

血管生成在胃癌的生長(zhǎng)、發(fā)展和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等中占據(jù)重要地位，因而，各種阻斷血管生成逐步成為一種有前途的治療手段［13］。目前，VEGF抑制劑已經(jīng)在很多腫瘤的治療中取得較好的療效［14-16］。然而，VEGF抑制劑對(duì)晚期胃癌的療效和安全性尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。因此，本研究探討了VEGF抑制劑治療晚期胃癌的效果與安全性。

本研究結(jié)果顯示，VEGF抑制劑治療可以顯著改善總生存期（HR=0.71，95%CI：0.54～0.88，P=0.003）、無(wú)進(jìn)展生存期（HR=0.57，95%CI：0.38～0.77，P＜0.001）和總緩解率（RR=1.29，95%CI：1.11～1.47，P=0.002）。同時(shí)，VEGF抑制劑患者發(fā)生貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、大出血和胃腸穿孔等3級(jí)以上不良反應(yīng)率與非VEGF抑制劑治療無(wú)差別；但VEGF抑制劑患者更易發(fā)生血小板減少癥、腹瀉和高血壓等不良反應(yīng)。

本研究主要存在以下一些局限性：①此Meta分析主要依賴于療效評(píng)估過(guò)高的發(fā)表數(shù)據(jù)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；②不同種類的VEGF抑制劑、不同劑量、不同給藥方案、隨訪周期以及不同研究者都有可能增加被納入試驗(yàn)間的異質(zhì)性；③納入的試驗(yàn)都排除了肝腎功能低下的患者，意味著VEGF抑制劑可能不適用于肝腎功能不全的胃癌患者；④Ⅱ期臨床試驗(yàn)和Ⅲ期臨床試驗(yàn)均被納入，然而總生存期并非Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)局指標(biāo)，導(dǎo)致隨訪時(shí)間可能少于總生存期，使總生存期數(shù)據(jù)可信度降低；⑤陽(yáng)性結(jié)果更易發(fā)表和陰性結(jié)果更難發(fā)表可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚，本研究通過(guò)Begg倒漏斗圖和Egger test均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

本研究對(duì)VEGF抑制劑治療晚期胃癌的效果與安全性進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)VEGF抑制劑治療可以顯著改善晚期胃癌患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和總緩解率；但患者可能更容易出現(xiàn)血小板減少癥、腹瀉和高血壓等不良反應(yīng)。為了取得更好療效，可識(shí)別個(gè)體患者的特異性VEGF抑制劑需要大力研發(fā)。

［1］Lambert R，Gui11oux A，Oshima A，et a1.Incidence and morta1ity from stomach cancer in Japan，S1ovenia and the USA［J］.Int J Cancer，2002，97（6）：811-818.

［2］Cunningham D，Okines AF，Ash1ey S.Capecitabine and oxa1ip1atin for advanced esophagogastric cancer［J］.N Eng1 J Med，2010，362（9）：858-859.

［3］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tju1andin S，et a1.Phase Ⅲstudy of docetaxe1 and cisp1atin p1us f1uorouraci1 compared with cisp1atin and f1uorouraci1 as first-1ine therapy for advanced gastric cancer：a report of the V325 Study Group［J］.J C1in Onco1，2006，24（31）：4991-4997.

［4］Fo1kman J.Tumor angiogenesis：therapeutic imp1ications［J］. N Eng1 J Med，1971，285（21）：1182-1186.

［5］Moher D，Pham B，Jadad AR，et a1.Does qua1ity of reports of randomised tria1s affect estimates of intervention efficacy reported in meta-ana1yses？［J］.Lancet，1998，352（9128）：609-613.

［6］Li J，Qin S，Xu J，et a1.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer：resu1ts from a randomized，p1acebo-contro11ed，para11e1-arm，phaseⅡtria1［J］.J C1in Onco1，2013，31（26）：3219-3225.

［7］FuchsCS，TomasekJ，YongCJ，eta1.Ramucirumab monotherapy for previous1y treated advanced gastric or gastrooesophagea1 junction adenocarcinoma（REGARD）：an internationa1，randomised，mu1ticentre，p1acebo-contro11ed，phase 3 tria1［J］.Lancet，2014，383（9911）：31-39.

［8］Ohtsu A，Shah MA，Van Cutsem E，et a1.Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-1ine therapy in advanced gastric cancer：a randomized，doub1e-b1ind，p1acebo-contro11ed phaseⅢstudy［J］.J C1in Onco1，2011，29（30）：3968-3976.

［9］Shen L，Li J，Xu J，et a1.Bevacizumab p1us capecitabine and cisp1atin in Chinese patients with inoperab1e 1oca11y advanced or metastatic gastric or gastroesophagea1 junction cancer：randomized，doub1e-b1ind，phaseⅢ study（AVATAR study）［J］.Gastric Cancer，2015，18（1）：168-176.

［10］Koizumi W，Yamaguchi K，Hosaka H，et a1.Randomised phaseⅡstudy of S-1/cisp1atin p1us TSU-68 vs S-1/cisp1atin in patients with advanced gastric cancer［J］.Br J Cancer，2013，109（8）：2079-2086.

［11］Yi JH，Lee J，Park SH，et a1.Randomized phaseⅡtria1 of docetaxe1 and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previous1y treated with f1uoropyrimidine and p1atinum［J］.Br J Cancer，2012，106（9）：1469-1474.

［12］Wi1ke H，Van Cutsem E，Rougie P，et a1.RAINBOW：a g1oba1，phaseⅢ，randomized，doub1e-b1indstudy oframucirumab p1us pac1itaxe1 versus p1acebo p1us pac1itaxe1 in the treatment of metastatic gastroesophagea1 junction（GEJ）and gastric adenocarcinoma fo11owing disease progression on first-1ine p1atinum-and f1uoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP12-0922（I4T-IEJVBE）［J］.J C1in Onco1，2014，32（28）：2231-2239.

［13］Ferrara N，Hi11an KJ，Gerber HP，et a1.Discovery and deve1opmentofbevacizumab，ananti-VEGFantibodyfortreating cancer［J］.Nat Rev Drug Discov，2004，3（5）：391-400.

［14］Grothey A，Van Cutsem E，Sobrero A，et a1.Regorafenib monotherapy for previous1y treated metastatic co1orecta1 cancer（correct）：an internationa1，mu1ticentre，randomised，p1acebo-contro11ed，phase 3 tria1［J］.Lancet，2013，381 （9863）：303-312.

［15］Sand1er A，Gray R，Perry MC，et a1.Pac1itaxe1-carbop1atin a1one or with bevacizumab for non sma11-ce11 1ung cancer［J］.N Eng1 J Med，2006，355（244）：2542-2550.

［16］Motzer RJ，Hutson TE，Ce11a D，et a1.Pazopanib versus sunitinib in metastatic rena1-ce11 carcinoma［J］.N Eng1 J Med，2013，369（8）：722-731.

The role of vascular endothelial growth factor inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer:a Meta-analysis

CAI Qiming
Department of Pharmacy，Shanghai Fengxian District Centra1 Hospita1，Shanghai201400，China

R735.2

A

1673-7210（2016）04（c）-0160-06

2016-01-04本文編輯：張瑜杰）