主講人：李國橋廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授、青蒿研究中心主任、國際知名瘧疾防治專家

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青蒿素的歷史現(xiàn)狀和展望

主講人：李國橋
廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授、青蒿研究中心主任、國際知名瘧疾防治專家

隨著屠呦呦榮獲諾貝爾獎的消息傳來，“青蒿素”成為了2015年末中國最熱門的高頻詞之一。那么青蒿素是什么呢？青蒿素就是一種對抗瘧疾病的藥，叫抗瘧藥。我們80年代已經(jīng)開始出口青蒿素了，80年代以后青蒿素就取代了全世界的瘧疾藥，因為它毒性低，藥效高，只要給藥兩個小時原蟲就能被逐步消滅。

瘧疾在我國南方叫發(fā)冷發(fā)熱病或者發(fā)冷病，北方叫打擺子，是一種寄生蟲傳染病。這種寄生蟲是一種會寄生到紅細(xì)胞里的單細(xì)胞生物，對人體的傷害很大。

過去我們的海南島、云南都有瘧疾發(fā)生，所有熱帶、亞熱帶地區(qū)，造成的死亡率都非常高。如果是小孩，5歲以下，一得病三天就可能死亡。它對人類的危害比較大。

瘧疾病在非洲最嚴(yán)重，其次是南亞、東南亞、拉丁美洲。目前受瘧疾威脅的還有90多個國家，32億人，接近全球人口的一半。

曲折的發(fā)現(xiàn)

為什么要研究青蒿素呢？1967年，越南的領(lǐng)導(dǎo)來到北京向我們的毛澤東主席請求，當(dāng)時的越美戰(zhàn)爭中，越南部隊因瘧疾減員嚴(yán)重，很影響戰(zhàn)斗力。他說如果中國能夠幫助解決好抗瘧藥的問題，我們就能夠成為戰(zhàn)爭的主導(dǎo)者。毛主席馬上告訴周恩來，由周恩來總理在1967 年5月23號在北京召開了一個全國軍民協(xié)作會議。當(dāng)時是緊急援外的軍事項目，需要保密，所以用代號“523”，就是為了解決抗瘧藥的項目。從1967年到1969年都是在摸索，有中藥、化學(xué)藥、西藥等等。然后到1969年，北京中醫(yī)研究院中藥研究所開始接受這項任務(wù)。

實際上我們祖先早就有用青蒿治療瘧疾的歷史記載，青蒿這支藥在公元前就有了，湖南馬王堆的出土文物就有青蒿的記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》里面也有青蒿的記載，但是當(dāng)時的記載沒有說治療瘧疾。一直到公元321年，葛洪寫了本書叫《肘后備急方》，里面有一句話，“治寒熱諸瘧方：又方，青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！币院缶陀辛饲噍锿?、青蒿散、青蒿鱉甲煎。

1971年，北京中醫(yī)研究院中藥研究所的屠呦呦小組當(dāng)時就開了一個先例，他們用乙醚提取青蒿，發(fā)現(xiàn)乙醚的青蒿提取物在動物身上效果很好。接著他們用乙醚提取物做片劑，到海南島做實驗，效果比較好，對大多數(shù)服藥的病人有效。1972年3月，屠呦呦教授在南京會議上介紹他們的實驗結(jié)果，立刻引起了領(lǐng)導(dǎo)的重視，不久，云南、山東也同時開展了這項工作。

屠呦呦小組用乙醚提取的效果不錯，也證實了青蒿素在動物單體上是有效的。但是因為種種原因，他們沒有再提取青蒿素，主要是因為北京青蒿的青蒿素含量非常低。但是到了1973年的云南、山東，因為那邊青蒿素的含量很高，所以這兩個省的藥物研究所馬上就提出了開展此項工作的申請。他們根據(jù)植物學(xué)的名稱叫黃花蒿——青蒿大類里面的其中一個品種，認(rèn)為黃花蒿是真正的藥物品種，因此把提取出來的東西叫黃蒿素。到1973年，因為還是沒有辦法證明它的臨床有效，所以1974年云南的黃蒿研究就交給我們廣州中醫(yī)藥大學(xué)。1974年9～10月，我?guī)ьI(lǐng)的小型搶救組，當(dāng)時在云南的中越邊界搶救腦急熱，全國“523”辦公室的領(lǐng)導(dǎo)也到現(xiàn)場檢查工作，了解黃蒿素的具體表現(xiàn)，11月初開始臨床實驗，結(jié)果就在這期間的臨床實驗里面證明了黃蒿素的效果非常驚人。

艱難的推廣

當(dāng)時我們跋山涉水到邊遠(yuǎn)的山區(qū)尋找老型的病人做臨床實驗，就在云南辦學(xué)習(xí)班，推廣黃蒿素治療老型的瘧疾。1974年我們一共做了14例，都治好了。殺蟲的速度，治療的效果，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過奎寧。所以廣東“523”辦公室馬上讓我們回到廣東，2月份我回到廣州寫了一份報告給廣東“523”辦公室，由他們上交北京。報告剛剛遞交上去，3月份馬上召開全國“523”辦公室主任會議，4月份召開全國的會議推廣青蒿治療瘧疾的問題，可見當(dāng)時的行動是很快的。從1975年開始，4月的成都會議以后，全國12個省市和部隊，幾十個單位一起分成藥理、毒理、化學(xué)結(jié)構(gòu)等等部分，進(jìn)行一系列的分工、攻關(guān)。我們1975年回到海南島，就在海南南部八個縣市的縣市醫(yī)院進(jìn)行大協(xié)同會戰(zhàn)，用黃蒿素?fù)尵壤闲筒∪?，一共搶救?6例，治愈率達(dá)到91.7%，這為青蒿素的研究打下了一個非常堅實的基礎(chǔ)。

到1975年底就有注射劑了，全國“523”組又組織了13個人的團到柬埔寨，叫作“瘧疾防治考察團”，還沒有過春節(jié)就飛到柬埔寨。我們一共待了6個月，哪里發(fā)病最多死人最多，就到哪一個城市搶救，一般十天兩個禮拜。我們把帶去的藥交給他們，教他們自然用，也培訓(xùn)、講課，再到下一個地方去，就像救火隊一樣。在柬埔寨連續(xù)搶救的14個老型病人全部活了過來，這是青蒿素轉(zhuǎn)戰(zhàn)國外的第一站。青蒿素就是在這個時候，在國外首先使用的。所以1975年我們國家全國大協(xié)作，到了1978年全國鑒定會議才統(tǒng)一名稱叫青蒿素。

以今日眼光看，這是一個近似荒唐的“提議”，我們的知識產(chǎn)權(quán)，憑什么要全面介紹給你？但在那時，這樣的“提議”被急于獲得世界承認(rèn)而對知識產(chǎn)權(quán)認(rèn)識不足的有關(guān)部門同意了。

第二個國家是越南。本來青蒿素研究是為了越南，但是后來中越關(guān)系出了問題，所以就沒有為越南所用。在1992年中國和越南恢復(fù)關(guān)系之前，越南的瘧疾一年死亡5000多人。1991年，胡志明市的一個醫(yī)院邀請我過去，希望能幫助搶救瘧疾病人。胡志明市的醫(yī)院是越南最大的醫(yī)院，瘧疾重病房有40個床位，每天都死一個兩個。當(dāng)時中越關(guān)系還沒有恢復(fù)，我們只能自己把藥物帶過去，那個醫(yī)院的死亡率就從原來的30%降到了10%以下。然后兩年以后青蒿素就全部取代了奎寧。原來小賣鋪都是奎寧，兩年以后就都是青蒿素了。

抗瘧也是歐美龐大科研機構(gòu)多少年來一直頭疼的問題，中國人用一種普通的小草就給解決了！1980年12月5日，世界衛(wèi)生組織總干事馬勒博士，寫信給中國有關(guān)部門，“提議”在中國舉行一個會議，請中國醫(yī)藥學(xué)家向世衛(wèi)組織指派的6名西方醫(yī)藥專家，介紹研發(fā)青蒿素的全面情況，并對介紹人員的身份提出具體要求，從而為“探討瘧疾化療科學(xué)工作小組幫助中國進(jìn)一步發(fā)展這些化合物的可能方式”。以今日眼光看，這是一個近似荒唐的“提議”，我們的知識產(chǎn)權(quán)，憑什么要全面介紹給你？但在那時，這樣的“提議”被急于獲得世界承認(rèn)而對知識產(chǎn)權(quán)認(rèn)識不足的有關(guān)部門同意了。

1981年10月，國際會議“青蒿素專題報告會”在北京舉行。屠呦呦被指定為首席報告人，并被要求將最實質(zhì)性的內(nèi)容和盤托出。在座的6名醫(yī)藥專家里，凱菲爾德上校是美國某陸軍研究院實驗治療學(xué)主任，越戰(zhàn)時他也在苦苦地研發(fā)著抗瘧新藥，但無結(jié)果。這樣，中國人自己發(fā)明的青蒿素，就在毫無保護(hù)的狀況下流失了。然而奇怪的是，青蒿素的秘密無償?shù)靥峁┙o全世界，西方一向以競爭見長的制藥業(yè)反應(yīng)卻很遲鈍，似乎并沒把這一抗瘧的新藥放進(jìn)眼里。究其原因，大概一是因為西方醫(yī)藥界向來漠視中草藥；二是投資新藥，勢必就要淘汰舊藥，舊藥的開發(fā)經(jīng)費獎金數(shù)十億，某些舊藥對某些瘧疾仍有一定的療效；三是感染瘧疾的人群幾乎全是貧窮地區(qū)的人民，購買力極低，以利潤為本的資本主義企業(yè)不愿做窮人的生意。因此，在瘧疾肆虐的非洲等貧窮地區(qū)，已經(jīng)公開的青蒿素卻依然沒能得到推廣應(yīng)用。

其實，歐洲一些聰明的藥商早已開始悄然行動。比如瑞士一家制藥公司與中國有關(guān)部門合作，早在上世紀(jì)90年代末期，就在北京郊區(qū)建廠，在青蒿素的基礎(chǔ)上生產(chǎn)出抗瘧的復(fù)方本芴醇，然后在40多個國家申請了專利。法國的一家藥廠也與中國某單位合作，生產(chǎn)出青蒿素衍生物藥品，然后出口。

遺憾的現(xiàn)狀和曙光的前景

目前青蒿素的問題在哪里？青蒿素相關(guān)的制藥企業(yè)，國內(nèi)有昆明制藥，還有廣東新南和華立藥業(yè)，這兩個是我們研發(fā)的。國外有瑞士諾華，現(xiàn)在銷售量最大的是他們。韓國的公司是最近這一兩年才出現(xiàn)的。還有其它兩個不怎么行了，多國聯(lián)合生產(chǎn)和用藥。廣東新南成本是最便宜的，這是最大的優(yōu)勢。

目前全球銷量諾華大于50%，印度占20%到30%，中國小于15%。用于搶救病人的注射劑，還是以我們生產(chǎn)為主，在桂林和昆明，我們成為了青蒿素原料的出口國。我們發(fā)明了東西，卻變成了原料出口國，我們是很不甘心的。

世界衛(wèi)生組織2015年的瘧疾報告顯示，它的發(fā)病2000年是2.6億，2015年是2.14億，15年下降18.3%，死亡人數(shù)下降47.8%，逐年下降才1.3%。

如果要再三四十年消滅瘧疾，不要說現(xiàn)在才1.3%，就算每年5%，到三十年后還有4593萬病人。就算每年下降30%，三十年以后還有4800人。下降速度要到40%，才能下降到基本上消滅瘧疾。這個不容易，所以我認(rèn)為應(yīng)該采取措施快速消滅源蟲。

在柬埔寨的實驗證明，我們用四個月就可以使它下降90%。就是靠消滅傳染源，人的身上沒有蟲就不會有病了。

早在2003年我們就考慮過去傳統(tǒng)的控制蚊媒，但是效果太慢。所以我們從2003年開始重視消滅源蟲，第一個是全民服藥，第二個是PCR查滅源，第三個是早診斷早治療，就可以快速消滅瘧疾。

2003年我們在柬埔寨培訓(xùn)村衛(wèi)生員，他們一般是初中畢業(yè)的水平，最多是高中水平，但推廣不過半年當(dāng)?shù)氐陌l(fā)病率就下降了95%。在非洲的一個3.6萬人的小島上，我們重復(fù)了柬埔寨的操作。在那里要消滅瘧疾必須總統(tǒng)親自抓，我們培訓(xùn)抗瘧員挨家挨戶送藥，確保服藥率95%，這樣的效果才能好。3.6萬人的島，紅色島服藥，藍(lán)色島不服藥，兩者進(jìn)行對照。每逢雨季，對照島指標(biāo)都上去了，但是實驗島就不會。這說明了消滅傳染源的重要性。

過去海南島280萬人，消滅瘧疾花了六十年?，F(xiàn)在非洲有1000萬人的國家地區(qū)，兩到三年就可以消滅。過去七十多年解決不了的問題，現(xiàn)在靠PCR生物技術(shù)，查源滅源就可以實現(xiàn)。

所以我們都在探討怎么樣扭轉(zhuǎn)青蒿素原料供應(yīng)國的局面。青蒿素+PCR查源滅源在我國是領(lǐng)先的，關(guān)鍵是政府主管部門要組織青蒿科技、生產(chǎn)條件優(yōu)越的幾個單位協(xié)同攻關(guān)，幾年就能扭轉(zhuǎn)局面。困難是有的，但是面對困難我們可以去克服。

（本文系李國橋在杭州市科協(xié)、杭州市科技工作者服務(wù)中心、市委黨刊《杭州》雜志社聯(lián)合主辦的第102期“杭州科學(xué)大講堂”上的演講，文中觀點不代表本刊立場）