劉勇志，趙峰波，和興彩，劉云明

(河北省石家莊腎病醫(yī)院，河北 石家莊 050061)

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活血祛瘀中藥對(duì)慢性腎臟病早期患者血清β2微球蛋白、胱抑素C的影響

劉勇志，趙峰波，和興彩，劉云明

(河北省石家莊腎病醫(yī)院，河北 石家莊 050061)

[摘要]目的觀察活血祛瘀中藥治療慢性腎臟病(CKD)早期患者的臨床療效。方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的120例CKD早期患者按照入組順序隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組60例。對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用活血祛瘀中藥治療。觀察2組治療6個(gè)月以后臨床療效及β2微球蛋白、胱抑素C、腎小球?yàn)V過率等指標(biāo)的變化。結(jié)果治療后治療組總有效率為85.00%，對(duì)照組總有效率為48.33%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組治療后β2微球蛋白、胱抑素C、腎小球?yàn)V過率改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論活血祛瘀中藥在CKD早期患者治療中能明顯降低β2微球蛋白與血清胱抑素C濃度，提高患者腎小球?yàn)V過率，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]中醫(yī)中藥；活血祛瘀；慢性腎臟??；β2微球蛋白；胱抑素C

在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的不同階段血清β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)與血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是表示腎小球?yàn)V過率(glomeruar filtration rate，GFR)受損的有用標(biāo)記物[1]。CKD患者GFR在正常值范圍時(shí)，血清β2-MG與CysC濃度就可以升高，目前已被認(rèn)為是反映GFR準(zhǔn)確而敏感的指標(biāo)[2]。所以，通過血清β2-MG與CysC濃度測定，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療CKD患者，往往能取得滿意的療效。我院2013年1月—2015年5月選取CKD早期(GFR 80～100 mL/min)血清β2-MG與CysC濃度升高的60例患者，加用活血祛瘀中藥治療，在降低指標(biāo)和延緩CKD的進(jìn)展方面都取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時(shí)期住院的CKD早期患者120例，血清β2-MG與CysC濃度均高于正常值(β2-MG>2.7 mg/L，CysC>1.03 mg/L)，血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)均在正常范圍之內(nèi)(Scr<133 μmol/L,BUN<7.1 mmol/L)。其他入選標(biāo)準(zhǔn)：①腎臟病病史>3個(gè)月；②中醫(yī)辨證均有血瘀表現(xiàn)，面色晦暗，皮膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)紫暗，舌邊有瘀斑瘀點(diǎn)，脈澀或細(xì)澀。排除腎臟病病史<3個(gè)月者；炎癥患者；不能配合長期觀察的患者。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中治療組60例，男32例，女28例；年齡18～61(42.6±4.23)歲；病程5～24(15.2±2.3)個(gè)月。對(duì)照組60例，男36例，女24例；年齡19～67(44.2±6.32)歲；病程5～27(16.4±2.6)個(gè)月。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組患者給予常規(guī)治療：金水寶膠囊(江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10890003)口服，6粒/次，3次/d；黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z19990040)口服，5粒/次，3次/d。血壓升高者給予鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030514)10 mg，2次/d。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用活血祛瘀中藥治療，基本藥物組成：酒大黃10 g、三七10 g、川芎15 g、丹參20 g、當(dāng)歸15 g、黃芪30 g。血瘀明顯伴有肌膚甲錯(cuò)較重者加三棱10 g、莪術(shù)10 g；氣虛血瘀者加黨參20 g、白術(shù)15 g、山藥15 g、甘草10 g；氣滯血瘀者加柴胡12 g、枳殼10 g、白芍15 g；24 h尿蛋白定量較多者加白花蛇舌草30 g、地龍10 g、雞血藤10 g、薏苡仁30 g；血尿明顯者加白茅根30 g、茜草15 g、小薊15 g。根據(jù)患者具體情況組方用藥。每日1劑，水煎取汁300 mL，早、晚分2次口服。

1.3觀察指標(biāo)均以入院后我院檢查的血清β2-MG、血清CysC、GFR(采用MDRD1方程計(jì)算)指標(biāo)為參考值，分別于用藥后6個(gè)月檢查相關(guān)指標(biāo)，觀察患者治療6個(gè)月后各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效觀察參考國家中醫(yī)藥管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]慢性腎衰竭臨床研究指導(dǎo)原則制定。顯效：癥狀積分減少>60%，GFR增加≥20%，β2-MG、CysC降低≥20%；有效：癥狀積分減少>30%，GFR增加10%～20%；β2-MG、CysC降低10%～20%。穩(wěn)定：癥狀積分減少<30%，GFR無降低,或增加<10%，β2-MG、CysC降低<10%。無效：臨床癥狀無改善或加重，GFR降低，β2-MG、CysC升高。

2結(jié)果

2.12組患者治療后臨床療效比較治療后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組患者治療前后指標(biāo)變化對(duì)比治療前2組患者血清β2-MG、CysC、GFR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后治療組各指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，對(duì)照組除CysC明顯改善外，其他指標(biāo)改善不明顯；治療后2組各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后β2-MG、CysC、GFR水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3討論

CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或者功能損傷(腎臟損傷病史>3個(gè)月)，伴或不伴GFR的下降，包括血液或尿液成分異常及影像學(xué)異常的慢性疾病。據(jù)相關(guān)資料顯示，在美國20歲以上的成年人CKD患病率達(dá)13%，且呈逐步上升趨勢[4]。我國統(tǒng)計(jì)資料顯示，北京市18歲以上的城鄉(xiāng)人群中CKD的患病率也為13%，其人群總知曉率不足10%[5]。CKD流行病學(xué)的特點(diǎn)是多呈隱匿性漸進(jìn)過程，患者到醫(yī)院就診時(shí)一般都已經(jīng)進(jìn)入病程的后期。相關(guān)資料顯示，我國約有2/3的腎臟病患者就診時(shí)的SCr已經(jīng)超過176.8 μmol/L,1/4的患者首次就診時(shí)SCr已經(jīng)超過530.4 μmol/L[6]。主要原因是患者對(duì)于CKD的病情知曉率低，導(dǎo)致患者就診過晚。盡管慢性腎衰竭的腎臟替代治療已經(jīng)有了長足的發(fā)展，挽救了大量患者的生命，但是全球慢性腎衰竭患者進(jìn)行透析的人數(shù)卻在快速增長，造成透析費(fèi)用的迅速增長，所以大多數(shù)終末期腎臟病患者還是得不到及時(shí)救治。由此可見，CKD患者必須早期發(fā)現(xiàn)并積極地進(jìn)行干預(yù)治療，才能有效地延緩進(jìn)入終末期腎衰竭的速度。雖然目前對(duì)于CKD的二級(jí)預(yù)防已引起了臨床和實(shí)驗(yàn)研究的廣泛重視，但是對(duì)于CKD患者的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療還沒有普及。

傳統(tǒng)評(píng)價(jià)腎功能的方法多采用GFR，但由于干擾因素比較多，所以無法早期評(píng)價(jià)腎功能的狀態(tài)。近年來各醫(yī)院都在試用直接測定血清β2-MG、CysC等濃度的方法取代上述檢測。血清β2-MG是一種幾乎所有有核細(xì)胞都可產(chǎn)生的小分子量(11.8 kD)蛋白。生理?xiàng)l件下血液中含量甚微，約為2 mg/L，可自由透過腎小球?yàn)V過膜，但99.9%在近端腎小管可被重吸收并降解，僅有微量隨尿液排出。因此，血清β2-MG濃度升高，說明GFR已有下降[7]。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C的簡稱。CysC是一種低分子量非糖基化堿性蛋白，機(jī)體所有有核細(xì)胞均可表達(dá)，每日分泌量恒定，能自由透過腎小球?yàn)V過膜。原尿中的CysC在近曲小管幾乎全部被上皮細(xì)胞吸收，尿中僅少量排出，而且CysC水平不受飲食、身高、體質(zhì)量、年齡、惡性腫瘤等的影響。因此，血清CysC水平也是反映腎小球?yàn)V過功能的一個(gè)敏感且特異的指標(biāo)[8]。因此，血清β2-MG和CysC的測定均能較腎小球?yàn)V過率更早地反映慢性腎臟病患者的腎功能狀態(tài)，CysC異常要比血清β2-MG出現(xiàn)的更早，敏感性更高[9]。

CKD在中醫(yī)疾病中沒有確切的病名，屬于“水腫”“虛勞”“腎風(fēng)”“溺毒”等范疇。其病機(jī)多屬于本虛標(biāo)實(shí)，《金匱·虛勞病》提出：“五臟虛損,尤重脾腎”，所以其本虛多以脾、腎虛為主；邪實(shí)則分為瘀血、濕濁與水氣三類等[10]。脾腎虛損，以致氣血運(yùn)行乏力，導(dǎo)致血行不暢，瘀血內(nèi)生。故CKD患者臨床多有血瘀證表現(xiàn)，如面色黧黑、唇甲青紫、肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)紫暗，有瘀斑瘀點(diǎn)，脈澀或結(jié)代等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證實(shí)，慢性腎臟病多有外周血流減慢、血液黏度增加、血小板聚集等高凝狀態(tài)，并且多存在腎小球系膜基質(zhì)增生、纖維組織增生、腎小球硬化等病理改變，上述病理改變與血瘀證密切相關(guān)，屬于腎絡(luò)瘀阻，是發(fā)生在腎臟的微型癥積,所以血瘀證既是誘發(fā)及加重慢性腎臟病的病理因素，也是發(fā)病及病機(jī)演變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]。由此可見，血瘀是貫穿CKD患者整個(gè)病程的重要因素。

藥理研究結(jié)果顯示，活血祛瘀中藥可以擴(kuò)張腎臟血管，改善微循環(huán)，增加纖維蛋白的活性、減少血小板凝聚，清除免疫復(fù)合物、抑制增殖性病變等作用[12]。沈燁渠等[13]通過活血祛瘀法治療腎臟病發(fā)現(xiàn)，活血祛瘀中藥具有以下作用：①抑制炎癥反應(yīng)；②抑制成纖維細(xì)胞過度活化，促進(jìn)其凋亡；③抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；④拮抗ECM增多與其降解減少等作用。本研究選取藥物中，大黃涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、瀉下攻積，酒制加強(qiáng)其活血祛瘀通經(jīng)功效，為治療CKD的要藥；三七散瘀止血，既能活血又能止血，為活血祛瘀之要藥；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，即能活血又能行氣；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，為治療氣虛血瘀必備；丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，重用更能增加其活血祛瘀之效；黃芪為補(bǔ)氣要藥，配合諸藥以補(bǔ)氣活血，氣行則血行；血瘀明顯肌膚甲錯(cuò)較重者加三棱、莪術(shù)取其破血逐瘀之力。以上藥物中重用丹參活血、黃芪補(bǔ)氣，再配合當(dāng)歸的補(bǔ)血活血，起到補(bǔ)氣、活血、行血、散瘀的作用，以上諸藥配合既能活血又能行血，既能補(bǔ)氣又能行氣，故能起到很好的治療作用。對(duì)活血祛瘀中藥的現(xiàn)代藥理研究中，也充分證實(shí)了上述藥物在CKD治療中的作用：大黃具有殺菌作用、抗炎作用，能夠抑制或減少機(jī)體變態(tài)反應(yīng)性損害, 且有助于清除免疫復(fù)合物, 并具有消腫、鎮(zhèn)痛的作用[14]；黎磊石等[15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大黃可減輕殘余腎單位氧耗和高代謝，抑制殘余腎單位代償性肥大，抑制系膜細(xì)胞增生，延緩腎衰竭的進(jìn)展；還能改善腎衰竭時(shí)的脂質(zhì)紊亂，抑制蛋白質(zhì)分解，調(diào)整氮質(zhì)代謝，改善慢性腎衰竭時(shí)血清氨基酸譜等作用。丹參、川芎、三七等可明顯改善毛細(xì)血管的脆性, 并增加毛細(xì)血管的張力，降低腎小球毛細(xì)血管通透性,能夠不同程度地解除微循環(huán)障礙,改善腎臟微循環(huán)[16]。丹參、當(dāng)歸等均能夠有效調(diào)節(jié)血脂含量，抑制動(dòng)脈硬化,進(jìn)而預(yù)防腎臟毛細(xì)血管血栓的形成, 抑制血管壞死的進(jìn)展[17]。崔冰等[18]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可改善血液流變性和微循環(huán)，降低血漿黏度、紅細(xì)胞聚集度、纖維蛋白含量，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，抑制血小板的聚集，減輕血液高凝狀態(tài)，從而抑制凝血過程誘生的內(nèi)皮素(ET)產(chǎn)生。

對(duì)于CKD早期的患者，西醫(yī)治療手段大部分都是對(duì)癥處理，包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和/或血管緊張素Ⅰ型受體阻斷劑(ARB)改善腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)，以及他汀類藥物降脂治療等，雖然能短期延緩CKD患者的病情進(jìn)展，但很難達(dá)到指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，獲得滿意的療效。在本研究中，筆者通過血清β2-MG與CysC濃度測定，早期發(fā)現(xiàn)和評(píng)估CKD患者病情進(jìn)展，并運(yùn)用活血祛瘀中藥進(jìn)行治療，取得了滿意的療效。本研究顯示，早期CKD患者在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用活血祛瘀中藥治療，并根據(jù)患者具體情況隨證加減組方，在CKD早期尤其是SCr、BUN均在正常范圍之內(nèi)，血清β2-MG與CysC已經(jīng)升高的患者，能明顯改善β2-MG與CysC水平，提高CKD患者的GFR，其治療有效率可以達(dá)到85%，顯效率可以達(dá)到35%，明顯高于對(duì)照組，能有效延緩CKD患者的病情進(jìn)展。

綜上所述，活血祛瘀中藥能夠有效改善CKD早期患者的生化指標(biāo)，并能提高患者的GFR，從而阻斷和/或延緩CKD患者的病情進(jìn)展?；钛铕鲋兴幗M方靈活，取材方便，價(jià)格便宜。合理應(yīng)用活血祛瘀中藥必能為CKD患者找到一條簡便、宜行、有效的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.19.017

[中圖分類號(hào)]R692

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)19-2103-03

[收稿日期]2015-12-10