黃高峰，龐志剛，賈華磊

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·論著·

糖尿病對(duì)巴塞羅那臨床肝癌分期B期原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后預(yù)后的影響研究

黃高峰，龐志剛，賈華磊

450014河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科(黃高峰，龐志剛)，消化內(nèi)科(賈華磊)

【摘要】目的分析糖尿病(DM)對(duì)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期B期原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)后預(yù)后的影響。方法選取2012年1月—2015年6月就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行TACE術(shù)的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者151例，其中HCC合并DM患者(17例)作為病例組，HCC未合并DM患者(134例)作為對(duì)照組。分析兩組患者一般資料及預(yù)后，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響B(tài)CLC分期B期HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的因素。結(jié)果病例組和對(duì)照組性別、年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤直徑之和、門靜脈高壓發(fā)生率、抗病毒治療、治療次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病例組空腹血糖(FPG)水平高于對(duì)照組(P<0.05)。以性別、年齡、是否合并DM、ALT、Child-Pugh分級(jí)、AFP、腫瘤直徑之和、是否門靜脈高壓、是否抗病毒治療、治療次數(shù)作為自變量，以TACE術(shù)后預(yù)后為因變量，進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，是否合并DM、ALT、Child-Pugh分級(jí)、AFP、腫瘤直徑之和、是否門靜脈高壓、是否抗病毒治療、治療次數(shù)與HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，是否合并DM、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑之和、是否抗病毒治療、治療次數(shù)是HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的影響因素(P<0.05)。對(duì)照組患者1年生存率為67%，2年生存率為20%，中位生存期為17個(gè)月。病例組患者1年生存率為44%，2年生存率為7%，中位生存期為11個(gè)月。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)及Breslow檢驗(yàn)，兩組生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.126，P=0.001；χ2=10.430，P=0.001)。結(jié)論DM是影響B(tài)CLC分期B期HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；肝腫瘤；肝動(dòng)脈化療栓塞；預(yù)后

黃高峰，龐志剛，賈華磊.糖尿病對(duì)巴塞羅那臨床肝癌分期B期原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后預(yù)后的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(17)：2010-2014.[www.chinagp.net]

Huang GF，Pang ZG，Jia HL.Influence of diabetes on the prognosis of patients with Barcelona clinic liver cancer stage B HCC after transcatheter arterial chemoembolization[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2010-2014.

糖尿病(DM)是全球流行性疾病，除了DM并發(fā)癥外，近來DM與腫瘤的關(guān)系日益引起關(guān)注，相關(guān)流行病學(xué)資料表明DM是原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[1]，并且影響其根治術(shù)后預(yù)后[2]，但國(guó)內(nèi)外有關(guān)DM對(duì)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期B期HCC介入術(shù)后預(yù)后影響的研究資料較少，本研究通過對(duì)本院診治的HCC合并DM患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討DM是否為影響B(tài)CLC分期B期HCC患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)后預(yù)后的因素之一。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)肝細(xì)胞癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]且伴有慢性乙型肝炎病毒感染病史，即確診為HCC時(shí)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)為陽性；(2)BCLC分期B期。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)非HCC，包括膽管細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌或伴有其他特殊類型的原發(fā)性肝癌；(2)確診為HCC后行除TACE外的相關(guān)處理，包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療、細(xì)胞靶向治療以及明確療效的中草藥治療等；(3)明確的丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；(4)長(zhǎng)期大量酗酒，男性飲酒折合乙醇量超過80 g/d或女性超過40 g/d且時(shí)間超過10年；(5)明確的黃曲霉素暴露史，或明確的藥物及毒物引起的肝臟損傷病史；(6)存在其他系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤，包括血液系統(tǒng)白血病、淋巴瘤和消化系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；(7)外籍患者；(8)存在血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?Wlison病)、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎；存在風(fēng)濕免疫性和/或變態(tài)反應(yīng)性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等；(9)嚴(yán)重的心、腦、肺及腎臟疾病，嚴(yán)重的精神疾病，包括明確診斷的嚴(yán)重抑郁癥、焦慮癥等；(10)臨床、生化及影像資料等嚴(yán)重缺失，對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。

1.2一般資料選取2012年1月—2015年6月就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行TACE術(shù)的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者151例，其中男104例，女47例；年齡32～73歲，平均年齡(56.7±8.5)歲；合并DM者17例(11.3%)。將HCC合并DM患者(17例)作為病例組，其中男9例，女8例；年齡44～66歲，平均年齡(54.8±7.1)歲。HCC未合并DM患者(134例)作為對(duì)照組，其中男95例，女39例；年齡32～73歲，平均年齡(56.9±8.6)歲。DM的診斷符合2005年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)糖尿病癥狀+隨意靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，糖尿病癥狀：多尿、多飲和不明原因體質(zhì)量減輕，隨意血糖：不考慮上次進(jìn)食時(shí)間的任一時(shí)相血糖；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，空腹：禁熱卡攝入至少8 h；(3)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后2 h靜脈血漿葡萄糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L，OGTT：成人口服相當(dāng)于75 g無水葡萄糖的水溶液(或含結(jié)晶水葡萄糖82.5 g溶于250～300 ml)，飲第1口時(shí)開始計(jì)時(shí)，于5 min內(nèi)服完。本研究中患者均簽署知情同意書，并且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.3治療方法正常肝臟的血供25%來自肝動(dòng)脈，75%來自門靜脈，而HCC的血供主要來自肝動(dòng)脈[5]，TACE是治療BCLC分期B期HCC患者的主要手段[6]。TACE由介入科醫(yī)師操作，栓塞方法采用腫瘤供血血管的超選擇栓塞，栓塞模式為碘油-化療藥物栓塞后再用明膠海綿栓塞主干，化療藥物采用聯(lián)合用藥，分別為5-FU(10 ml∶0.25 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，天津金耀藥業(yè)有限公司)0.5 g、絲裂霉素(2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020786，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)2 mg和表柔比星〔10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H2000496，輝瑞制藥(無錫)有限公司〕20 mg。術(shù)后1～3個(gè)月復(fù)查，并根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)情況及患者身體狀況決定治療次數(shù)。術(shù)后抗病毒治療[7]為口服核苷類似物恩替卡韋分散片(0.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)0.5 mg，1次/d，并每月復(fù)查肝功能及乙型肝炎病毒DNA水平，因患者依從性差別，部分患者TACE術(shù)后未行抗病毒治療。DM患者血糖水平依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)》進(jìn)行控制[8]。

1.4隨訪情況主要通過患者門診復(fù)查和電話隨訪等方式獲得治療次數(shù)及生存時(shí)間等資料，觀察起點(diǎn)為2012年1月患者確診為HCC并行第1次TACE的時(shí)間，電話隨訪1次/月，以患者死亡或截至隨訪時(shí)間為觀察終點(diǎn)事件，隨訪截止日期為2015-08-30。

2結(jié)果

2.1對(duì)照組和病例組一般資料比較對(duì)照組和病例組性別、年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤直徑之和、門靜脈高壓發(fā)生率、抗病毒治療、治療次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病例組FPG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后影響因素的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析以性別、年齡、是否合并DM、ALT、Child-Pugh分級(jí)、AFP、腫瘤直徑之和、是否門靜脈高壓、是否抗病毒治療、治療次數(shù)作為自變量(見表2)，以TACE術(shù)后預(yù)后(賦值：生存=0，死亡=1)為因變量，進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，是否合并DM、ALT、Child-Pugh分級(jí)、AFP、腫瘤直徑之和、是否門靜脈高壓、是否抗病毒治療、治療次數(shù)與HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.3HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析為正確估計(jì)各個(gè)變量的綜合效應(yīng)，有效控制混雜因素對(duì)結(jié)果的干擾，將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量，以TACE術(shù)后預(yù)后作為因變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結(jié)果顯示，是否合并DM、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑之和、是否抗病毒治療、治療次數(shù)是HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的影響因素(P<0.05，見表4)。

2.4兩組患者TACE術(shù)后生存率比較對(duì)照組患者1年生存率為67%，2年生存率為20%，中位生存期為17個(gè)月。病例組患者1年生存率為44%，2年生存率為7%，中位生存期為11個(gè)月。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)及Breslow檢驗(yàn)，兩組生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.126，P=0.001；χ2=10.430，P=0.001，見圖1)。

表2HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的影響因素賦值表

Table 2Value assignment of the influencing factors for the prognosis after TACE of HCC patients

變量賦值性別男=1,女=2年齡(歲)≤50=1,>50=2合并DM是=1,否=2ALT(U/L)≤50=1,>50=2Child-Pugh分級(jí)(級(jí))A=1,B=2AFP(μg/L)≤500=1,>500=2腫瘤直徑之和(mm)<50=1,≥50=2門靜脈高壓是=1,否=2抗病毒治療是=1,否=2治療次數(shù)(次)1～2=1,3～4=2,≥5=3

注：DM=糖尿病

表3HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后影響因素的單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Table 3Univariate Cox proportional hazards regression analysis on the influencing factors for the prognosis after TACE of HCC patients

影響因素βSEWaldχ2值RR值95%CIP值性別0.2220.2001.2301.248(0.843,1.848)0.267年齡0.1030.1920.2871.108(0.761,1.613)0.592DM-0.9160.2949.7320.400(0.225,0.711)0.002ALT0.6190.19610.0111.857(1.266,2.725)0.002Child-Pugh分級(jí)1.1210.21128.1323.069(2.028,4.644)<0.001AFP0.4160.1884.8860.660(0.456,0.954)0.027腫瘤直徑之和2.1390.28655.8928.490(4.846,14.874)<0.001門靜脈高壓-0.4700.1916.0270.625(0.430,0.910)0.014抗病毒治療0.3910.1884.3291.478(1.023,2.137)0.037治療次數(shù)-1.0980.17141.2640.334(0.239,0.466)<0.001

表1　對(duì)照組和病例組患者一般資料比較

注：a為t值；FPG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AFP=甲胎蛋白

表4HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Table 4Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on the influencing factors for the prognosis after TACE of HCC patients

影響因素βSEWaldχ2值RR值95%CIP值DM-1.2700.31016.7820.281(0.153,0.516)<0.001Child-Pugh分級(jí)0.8370.21814.7292.309(1.506,3.540)<0.001腫瘤直徑之和2.0490.31043.8127.759(4.230,14.233)<0.001抗病毒治療0.5040.2046.0991.655(1.110,2.468)0.014治療次數(shù)-0.5650.1948.5080.568(0.388,0.831)0.004

圖1　對(duì)照組和病例組生存率比較的生存曲線

Figure 1Survival curves of the comparison of survival rate between control group and case group

3討論

HCC是常見的惡性腫瘤之一，患者預(yù)后極差，其發(fā)病率在多個(gè)國(guó)家呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[9]，全球每年新發(fā)病例數(shù)超過50萬[10]。由于HCC的癥狀隱匿，診斷時(shí)已處于中晚期，缺少療效顯著的治療方法。HCC患者治療預(yù)后與多種因素有關(guān)，BCLC分期納入腫瘤負(fù)荷、殘余肝功能狀況以及患者的體力狀態(tài)評(píng)分3個(gè)評(píng)判指標(biāo)[11]，將HCC臨床分期和推薦的治療方法、患者的生存時(shí)間結(jié)合起來[3]，根據(jù)腫瘤分期不同推薦不同的治療方案：肝切除術(shù)適用于肝功能良好的早期HCC患者即BCLC分期A期；對(duì)于BCLC分期B期患者推薦TACE治療[12]。

本研究通過對(duì)BCLC分期B期HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后影響因素分析表明，除了Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑之和、是否抗病毒治療及治療次數(shù)外，DM也是影響B(tài)CLC分期B期HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。相關(guān)研究表明，DM在HCC患者中的比例高于普通人群[13]，在本研究中BCLC分期B期HCC合并DM患者所占比例為11.3%，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究中納入了375例HCC患者，其DM發(fā)病率為16.8%(63例)[14]，本研究略低于其報(bào)道，出現(xiàn)該差別的原因可能為DM在不同分期HCC患者中所占的比例不同。本研究根據(jù)Kaplan-Meier曲線計(jì)算生存率，HCC合并DM患者與HCC未合并DM患者中位生存期分別為11個(gè)月和17個(gè)月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)及Breslow檢驗(yàn)結(jié)果表明，HCC未合并DM患者預(yù)后優(yōu)于HCC合并DM患者，但暫無證據(jù)表明HCC合并DM患者TACE術(shù)后并發(fā)癥較HCC未合并DM患者明顯增多。

有關(guān)DM影響HCC患者預(yù)后的機(jī)制目前尚不明確，一些研究提出如下假說，DM對(duì)腫瘤的影響可能與胰島素抵抗及高胰島素血癥有關(guān)：高胰島素血癥促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)信號(hào)系統(tǒng)的高表達(dá)，而IGF信號(hào)系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15]。關(guān)于HCC合并DM患者血糖控制方面相關(guān)研究提出，胰島素療法和口服磺脲類藥物與口服二甲雙胍對(duì)HCC合并DM患者生存率影響不同：胰島素療法和口服磺脲類藥物組HCC合并DM患者行根治性切除術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，應(yīng)用胰島素及口服磺脲類藥物導(dǎo)致的高胰島素血癥及胰島素抵抗是影響HCC進(jìn)展及HCC治療效果的因素；而二甲雙胍組腫瘤復(fù)發(fā)率較低及總體生存率較未服用組有所提高[16]，從而提出了二甲雙胍的抗癌作用[17]：其通過依賴上游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(liver-kinase B1，LKB1)激活的單磷酸腺苷激活蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用，AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路及其下游產(chǎn)物如核糖體S6激酶1(ribosomal S6 kinase 1，S6K1)等，而這些物質(zhì)可對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞生長(zhǎng)及血管生成等方面起到調(diào)控作用，特別是mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已經(jīng)被證實(shí)在HCC的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。因本研究樣本量較少，未能進(jìn)一步研究胰島素療法和口服磺脲類藥物與口服二甲雙胍對(duì)HCC合并DM患者生存率的影響。

總之，HCC是一種多因素參與的疾病，其發(fā)生、發(fā)展、治療方案、治療效果及預(yù)后受多種因素影響，DM患者不僅是HCC的高危人群，而且是HCC患者TACE術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，術(shù)前及術(shù)后應(yīng)積極控制血糖水平，綜合治療，減少其并發(fā)癥出現(xiàn)，同時(shí)需要進(jìn)一步積極探索HCC合并DM患者血糖控制方案，以改善其預(yù)后提高生存率。

作者貢獻(xiàn)：黃高峰進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；賈華磊進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；龐志剛進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Influence of Diabetes on the Prognosis of Patients With Barcelona Clinic Liver Cancer Stage B HCC After Transcatheter Arterial Chemoembolization

HUANGGao-feng，PANGZhi-gang，JIAHua-lei.

DepartmentofGeneralSurgery，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450014，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the effects of diabetes mellitus on the prognosis of patients with primary Barcelona clinic liver cancer(BCLC)stage B hepatocellular carcinoma(HCC)after transcatheter arterial chemoembolization(TACE).MethodsFrom January 2012 to June 2015，we enrolled 151 HCC patients who underwent TACE in the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University and accorded with inclusion and exclusion criteria.Among them，17 HCC patients combined with DM were enrolled as case group，and 134 HCC patients without DM were enrolled as control group.General data and prognosis of the two groups were analyzed，and Cox proportional hazards regression model was used to analyze the influencing factors for the prognosis of BCLC stage B HCC patients after TACE.ResultsThe two groups were not significantly different in gender，age，ALT，Child-Pugh grading，AFP，the sum of tumor diameter，the incidence of portal hypertension，antiviral therapy and times of treatment(P>0.05)；case group was higher than control group in FPG level(P<0.05).With gender，age，having DM or not，ALT，Child-Pugh grading，AFP，the sum of tumor diameter，having portal hypertension or not，receiving antiviral therapy or not and times of treatment as independent variables and prognosis after TACE as dependent variables，univariate Cox proportional hazards regression model analysis showed that the prognosis after TACE of HCC patients had relation with the having DM or not，ALT，Child-Pugh grading，AFP，the sum of tumor diameter，having portal hypertension or not，receiving antiviral therapy or not and times of treatment(P<0.05).Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis showed that having DM or not，Child-Pugh grading，the sum of tumor diameter，receiving antiviral therapy or not and times of treatment were influencing factors for the prognosis after TACE of HCC patients(P<0.05).The 1-year survival rate，2-year survival rate and median survival time of control group were 67%，20% and 17 months.The 1-year survival rate，2-year survival rate and median survival time of case group were 44%，7% and 11 months.By Log-rank and Breslow tests，the two groups were significantly different in survival rate(χ2=11.126，P=0.001；χ2=10.430，P=0.001).ConclusionDM is an independent risk factor for the prognosis of BCLC stage B HCC patients after TACE.

【Key words】Diabetes mellitus；Liver neoplasms；Transcatheter arterial chemoembolization；Prognosis

通信作者：龐志剛，450014 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科；E-mail：pzg63726@sina.com

【中圖分類號(hào)】R 587.1 R 735.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.006

(收稿日期：2015-10-17；修回日期：2016-02-15)