翁　洋，王吉魁，宋雨凌，唐寅思，李　妍，鄭方平，李春麗，周一軍*

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阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的療效和安全性分析

翁洋1a，王吉魁2，宋雨凌1b，唐寅思1a，李妍1c，鄭方平1b，李春麗1b，周一軍1b*

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院a.消化科，b.內(nèi)分泌科，c.急診科，沈陽(yáng) 110032；2.遼寧電力中心醫(yī)院普外科，沈陽(yáng) 110057

[摘要]目的探討阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的療效及安全性。方法100例2型糖尿病合并NAFLD患者隨機(jī)分為2組，在生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上，治療組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服，阿格列汀25 mg，1次/d口服。對(duì)照組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服。治療20周后，根據(jù)體征、肝臟彩超和各項(xiàng)生化指標(biāo)判斷兩組患者的療效，記錄不良事件。結(jié)果治療后，兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組肝酶、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、三酰甘油改善更明顯(P<0.05)。治療組患者的脂肪肝治療有效率高于對(duì)照組(80% vs.32%，P<0.01)。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍能明顯改善脂肪肝及代謝綜合征，是一種新型、安全、有效的T2DM合并NAFLD的治療方案。

[關(guān)鍵詞]阿格列??；二甲雙胍；2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

0引言

2型糖尿病(T2DM)已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的疾病之一。歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南共同提出，T2DM治療的目的：首先，將患者血糖控制在正常水平；其次，對(duì)患者的肥胖、血脂異常、高血壓等危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效控制[1]。近年來(lái)大量研究表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)尤其是合并T2DM的患者血清中存在較高水平的二肽基肽酶(DPP)-4[2]，故DPP-4抑制劑不僅是一類新型的降糖藥，還可以改善T2DM合并NAFLD患者的肝功能及肝纖維化的程度[3]，并已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道西格列汀及利格列汀在此方面的療效及應(yīng)用。本研究應(yīng)用阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者，評(píng)估其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院2014年1-12月內(nèi)分泌科就診的T2DM合并NAFLD患者100例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組50例，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署知情同意書。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》，該指南是由2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)提出，并要求根據(jù)彩超影像學(xué)檢查判定脂肪肝嚴(yán)重程度[4]，T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者無(wú)嚴(yán)重的心、腦、肝、腎疾病史，無(wú)感染和應(yīng)激情況，無(wú)甲狀腺功能異常及糖尿病急性并發(fā)癥病史，既往未服用影響糖代謝和脂代謝的藥物。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法在控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，商品名：格華止，規(guī)格：每片500 mg) 500 mg，3次/d口服；治療組給予二甲雙胍500 mg，3次/d口服，同時(shí)加服阿格列汀(武田制藥有限公司，商品名：尼欣那，規(guī)格：每片25 mg) 25 mg，1次/d?？诜煶叹鶠?0周。

1.3檢測(cè)指標(biāo)所有患者均在治療前后測(cè)體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、肝臟彩超，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(空腹血糖×空腹胰島素/22.5)，20周療程結(jié)束，復(fù)查治療前所測(cè)項(xiàng)目，并記錄不良事件。

1.4脂肪肝療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：自覺(jué)癥狀(食欲不振、腹脹、肝區(qū)隱痛)消失，治療后AST、ALT、GGT恢復(fù)正常，超聲形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)為正常；有效：自覺(jué)癥狀消失或減輕，治療后AST、ALT、GGT下降到治療前的2/3以下，超聲顯示遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)到以上有效標(biāo)準(zhǔn)的情況。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后一般資料比較治療后，兩組BMI、HOMA-IR、FPG、2hPG、HbA1c、AST、ALT、GGT、TC及TG水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組HOMA-IR、HbA1c、AST、ALT、GGT及TG低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者體重指數(shù)及生化指標(biāo)比較

注：#與治療前比較，P<0.05；*與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2兩組患者脂肪肝療效比較治療后，治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組脂肪肝療效比較(例)

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

2.3安全性評(píng)估治療期間，治療組發(fā)生不良反應(yīng)6例(12%)，包括上感2例，腹痛2例，便秘2例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)4例(8%)，包括頭痛2例，腹痛2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

NAFLD的治療主要以生活干預(yù)為主，但患者不易堅(jiān)持及重視。二甲雙胍單獨(dú)用于T2DM合并NAFLD患者，對(duì)NAFLD療效有限。阿格列汀是一種新的DPP-4抑制劑，我國(guó)獲得進(jìn)口的時(shí)間為2013年7月，通過(guò)抑制DPP-4來(lái)延長(zhǎng)體內(nèi)葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)的作用時(shí)間，升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，使低血糖發(fā)生率降低且不增加體重，進(jìn)而減輕IR。此外，其通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，改善IR，從而逆轉(zhuǎn)脂肪肝病變。IR是T2DM合并NAFLD致病的關(guān)鍵因素[5]，阿格列汀和二甲雙胍皆為胰島素增敏劑，可以提高胰島素的敏感性，進(jìn)而改善血脂的水平[6-7]，兩者通過(guò)不同且互補(bǔ)的作用機(jī)制改善IR而減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，既能有效降糖同時(shí)又能改善脂肪肝。

本研究表明，阿格列汀可改善非酒精性脂肪肝，綜合國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床觀察，得出可能的機(jī)制：①GLP-1抑制p38/Erk、FN、TGF-β1等信號(hào)通路的傳導(dǎo)，尤其是通過(guò)激活cAMP活化的蛋白激酶通路，上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)解析中顯示[8]；DPP-4抑制劑通過(guò)以下機(jī)制改善NAFLD：增加肝臟過(guò)氧化物酶體增殖物，激活受體-α的表達(dá)；減少硬酯酰輔酶A去飽和脂肪酶1，減少肝臟脂肪沉積[3]。②GLP-1可以使Bcl-2表達(dá)增多。Bax表達(dá)減少可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激失衡，減少細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷的效應(yīng)，抑制或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞變性、壞死和纖維化的發(fā)生，調(diào)節(jié)肝組織凋亡蛋白表達(dá)，從而保護(hù)肝細(xì)胞[9]。③大量臨床資料顯示，DPP-4類藥物可減輕體重，在一定程度上減輕胰島素抵抗，逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，阿格列汀組的肝酶和彩超影像學(xué)改變更顯著，提示阿格列汀能減少脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，且阿格列汀組對(duì)HbA1c、HOMA-IR、TG改善更明顯，說(shuō)明阿格列汀能有效改善胰島B細(xì)胞功能，不但可減輕IR程度，還能更有效地控制血糖和改善脂代謝紊亂。治療后兩組患者BMI均下降，且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

阿格列汀作用于葡萄糖依賴性胰島素釋放肽及GLP-1。GLP-1可使腸促胰島素失活，活化的腸促胰島素水平增加，胰腺的葡萄糖依賴性胰島素分泌隨之增加，血糖水平降低。2010年6月阿格列汀首次在日本上市使用，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)阿格列汀用于治療T2DM。阿格列汀與其他降糖藥聯(lián)用降糖等效果更佳，符合目前國(guó)際上2型糖尿病的治療：“全面考量綜合治理”的最新理念。但阿格列汀上市時(shí)間較短(2013年7月于我國(guó)上市)，尚需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，有待于研究者研發(fā)新的具有較高的選擇性、安全性、耐受性、長(zhǎng)效性的藥物[10-11]，以更充分地治療糖尿病。

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Efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic fatty liver disease

WENG Yang1a,WANG Ji-kui2,SONG Yu-ling1b,TANG Yin-si1a,LI Yan1c,ZHENG Fang-ping1b,LI Chun-li1b,ZHOU Yi-jun1b*

(1.a.Department of Digestive,b.Department of Endocrinology,c.Department of Emergency,the Fourth Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110032,China;2.Department of Surgery,Liaoning Electric Power Center Hospital,Shenyang 110057,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and safety of alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).MethodsTotally 100 patients with T2DM complicated with NAFLD were randomly divided into two groups.Patients in treatment group were treated with metformin (500 mg,three times daily) combined with alogliptin (25 mg,once daily),and patients in control group received metformin (500 mg,three times daily),on the basis of lifestyle intervention therapy for both groups.After treatment of 20 weeks,the therapeutic efficacy was analyzed by synthetic judgment according to physical signs,color Doppler ultrasound and the results of liver and biochemical laboratory examination,and the adverse events were recorded.ResultsAfter treatment,the indexes of patients in both groups were improved significantly (P<0.05);compared with control group,the liver enzyme,glycosylated hemoglobin (HbA1c),insulin resistance index (HOMA-IR) and triglyceride (TG) in treatment group were better improved than control group (P<0.05).The effective rate for fatty liver in treatment group was higher than that of control group,there being significant difference (80% vs.32%,P<0.01).No significant difference was found in adverse events between the two groups (P>0.05).ConclusionAlogliptin combined with metformin is a new kind of safe and effective treatment for T2DM complicated with NAFLD,and it can improve the fatty liver disease and the metabolic syndrome significantly.

Key words：Alogliptin;Metformin;Type 2 diabetes mellitus;Nonalcoholic fatty liver disease

收稿日期：2015-12-21

基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金(2014021012)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606016