馬羽萍　吳超　王裕云　姚海波

?

·臨床報(bào)道·

芪歸四逆散聯(lián)合恩替卡韋分散片治療肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化48例

馬羽萍吳超王裕云姚海波

710061西安市第八醫(yī)院肝病四科(馬羽萍、吳超、王裕云)，信息科(姚海波)

【摘要】目的觀察芪歸四逆散(黃芪，當(dāng)歸，柴胡，桃仁等)聯(lián)合恩替卡韋分散片抗肝纖維化的療效。方法選擇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷符合慢性乙型肝炎肝纖維化，中醫(yī)診斷符合肝郁脾虛血瘀型96例患者隨機(jī)分為治療組、對照組，兩組均予以口服恩替卡韋分散片以及抗炎保肝藥物，治療組加用芪歸四逆散，兩組療程均為6個月，再隨訪6個月。觀察治療前后患者腹脹、脅痛、納差及乏力等癥狀，肝功能指標(biāo)，肝纖維化指標(biāo)，病毒HBV-DNA變化情況，應(yīng)用Fibroscan檢測肝纖維化分期變化、B型超聲肝脾聲像圖變化及脾臟回縮等情況；數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果治療后的治療組肝功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后的治療組血清肝纖維化指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；應(yīng)用Fibroscan檢測確定肝纖維化分期，治療后治療組與對照組的肝纖維化分期下降比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組的B型超聲聲像圖改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后的治療組和對照組的臨床證候改善比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組和對照組病毒復(fù)制指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組總有效率為87.50%，顯著優(yōu)于對照組總有效率68.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論芪歸四逆散能有效逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化。

【關(guān)鍵詞】芪歸四逆散；恩替卡韋分散片；乙型肝炎；慢性；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展到肝硬化的必經(jīng)病理階段，而肝硬化不僅可導(dǎo)致慢性肝細(xì)胞功能衰竭和門脈高壓等并發(fā)癥，還可發(fā)展為肝細(xì)胞癌。有報(bào)道顯示，肝硬化5年后發(fā)展成肝癌的幾率為17%，而10年后發(fā)展為肝癌的幾率超過40%[1]。因此，控制肝纖維化是延緩肝硬化，甚至是減少原發(fā)性肝癌的重要措施。近幾年本研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用自發(fā)研制的芪歸四逆散聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎肝纖維化48例，療效尚滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例均為2013年6月至2015年1月在西安市第八醫(yī)院住院患者，共96例，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷符合2000年西安會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)診斷[2]。中醫(yī)診斷符合2012年慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識中的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。隨機(jī)分配原則分為治療組(病證結(jié)合組)和對照組(西藥治療組)。治療組48例，其中男性36例，女性12例，年齡21～58歲，平均(47.89±8.62)歲。對照組48例，其中男性34例，女性14例，年齡20～60歲，平均(48.02±8.04)歲；兩組間病情、病程、年齡及性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

所有病例HBV-DNA陽性；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平升高≤5 ULN，血清白蛋白(serum albumin, ALB)降低或正常；透明質(zhì)酸(haluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、層黏連蛋白(laminin,LN)、IV型膠原蛋白(collagen IV，ⅣC)四項(xiàng)至少有2項(xiàng)≥1.2 ULN；B型超聲檢查符合慢性肝炎肝纖維化改變，肝臟回聲增粗、增強(qiáng)，脾大或不大，F(xiàn)ibroscan檢測肝纖維化程度均在B級以上。所有病例中醫(yī)診斷符合肝郁脾虛血瘀型。本研究符合西安市第八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[批準(zhǔn)文件號：市八院(2010)26號]，受試患者或其家屬知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其他病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎等引起的肝纖維化；(2)治療前半年內(nèi)，接受過任何抗病毒及抗肝纖維化藥物治療；(3)在治療前30天內(nèi)發(fā)生并發(fā)癥，或進(jìn)行手術(shù)治療者；(4)過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥過敏者；(5)未按照規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者。

1.4治療方法

兩組患者均應(yīng)用還原型谷胱苷肽、恩替卡韋分散片(生產(chǎn)廠商：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019)等綜合治療措施。治療組加用芪歸四逆散，每次200 mL，早晚各服1次。芪歸四逆散組成：柴胡、枳殼、川芎、桃仁、紅花各10 g，白芍、茯苓各15 g，黃芪、當(dāng)歸各30 g，甘草6 g。兩組療程均為6個月，療程結(jié)束后隨訪6個月。

1.5觀察指標(biāo)

提出專業(yè)指導(dǎo)意見，促進(jìn)臨床實(shí)踐開展。從患者角度而言，護(hù)理安全管理團(tuán)隊(duì)定期考核患者對護(hù)理安全相關(guān)知識的認(rèn)知，將進(jìn)一步加強(qiáng)和監(jiān)督護(hù)士對患者護(hù)理安全相關(guān)知識的教育，旨在提高患者自身護(hù)理安全的認(rèn)知水平，讓患者親自參與不良事件的防范，更為直接有效地降低不良事件的發(fā)生率。團(tuán)隊(duì)工作方式高效靈活，不僅提高了護(hù)士及患者護(hù)理安全的認(rèn)知水平，而且有利于護(hù)理安全相關(guān)措施的有效落實(shí)，進(jìn)而改善了臨床護(hù)理安全管理，提高了護(hù)理質(zhì)量，培養(yǎng)了護(hù)理團(tuán)隊(duì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度和凝聚力［6］。

治療前后2組患者均做肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物(hepatitis B virus markers,HBVM)、HBV DNA、血清肝纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ、LN、ⅣC)、腎功能、心肌酶譜、乳酸、血常規(guī)5分類、B型超聲及Fibroscan等檢查各1次；治療前3個月每月做肝功能、血常規(guī)、HBV DNA檢查1次，3個月時做腎功能、心肌酶譜、乳酸、血清肝纖維化指標(biāo)檢查1次。療程結(jié)束后隨訪6個月，2組治療1月后停用抗炎保肝藥物，繼續(xù)服用恩替卡韋分散片，治療組繼續(xù)服用芪歸四逆散。每3個月檢查肝功能、HBVM、HBV DNA、血清肝纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ、LN、ⅣC)、腎功、心肌酶譜、乳酸、血常規(guī)5分類、B型超聲及Fibroscan等檢查各1次；并記錄患者中醫(yī)證候變化及藥物不良反應(yīng)。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會2006年指定的“肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南”[4]療效評估標(biāo)準(zhǔn)制定如下：顯效：(1)經(jīng)Fibroscan檢測肝纖維化分期下降>2期；(2)肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物(IV C、HA、PCⅢ P及LN含量)兩項(xiàng)以上測定值較治療前下降>50%或恢復(fù)正常；(3)血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；(4)B型超聲檢查肝脾腫大有回縮，聲像圖有明顯改善；(5)證候明顯改善；(6)以上指標(biāo)有3項(xiàng)能穩(wěn)定保持6月。有效：(1)Fibroscan檢測肝纖維化分期較治療前下降1期；(2)肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物(IV C、HA LN及PC ⅢP含量)有任何兩項(xiàng)測定值較治療前下降>25%；(3)血清肝功能指標(biāo)改善和(或)Fibroscan檢測肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊性。治療組和對照組治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間的比較用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后Fibroscan檢測比較

兩組患者治療結(jié)束后，兩組肝纖維化分期下降比較，治療組下降>3期為15例，下降2期為13例，下降1期17例，無改變?yōu)?例。對照組下降>3期為6例，下降2期為9例，下降1期20例，無改變?yōu)?3例。治療結(jié)束后，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療組與對照組的肝纖維化分期下降差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.078，P<0.05)

治療組的肝功能治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.074,37.438,15.020,24.661；P<0.05);對照組的肝功能治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.127,30.320,11.721,2.032；P<0.05)。治療后的兩組肝功能指標(biāo)均有改善，且治療組改善優(yōu)于對照組,經(jīng)成組t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.926,2.238,2.121,23.266；P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后肝功能比較

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.3兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

治療組的肝纖維化指標(biāo)治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=26.376,21.819,18.682,27.815；P<0.05)；對照組的肝纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=27.825,15.320；P<0.05)。治療后兩組的血清肝纖維化指標(biāo)均有改善，且治療組改善優(yōu)于對照組，經(jīng)成組t檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.025,27.591,18.482,17.492；P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)檢測

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.4兩組患者治療前后肝脾彩色超聲結(jié)果變化比較

治療組的B型超聲聲像圖治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.840,7.256,5.587；P<0.05)；對照組的B型超聲聲像圖治療后較治療前均有改善，經(jīng)配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.132,6.873,2.352；P<0.05)。治療后兩組的B型超聲聲像圖均有改善，且治療組改善優(yōu)于對照組，經(jīng)成組t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.476,2.320,2.454；P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療前后臨床證候改善情況比較

治療組和對照組治療后臨床證候均有改善，經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.670,6.890,11.555,6.719；P<0.05)。見表4。

2.6兩組患者治療前后病毒學(xué)標(biāo)志變化比較

治療結(jié)束后治療組和對照組HBV DNA水平小于10 IU/mL分別為40例和38例，其余均下降幅度>2 log10。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)兩組分別與治療前比較P<0.01，治療組與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)。

表3　兩組治療前后B型超聲聲像圖結(jié)果比較±s，n=48)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

表4　兩組治療前后臨床證候改善情況比較

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.7兩組患者治療后綜合療效比較

治療組總有效率為87.50%，顯著優(yōu)于對照組總有效率68.75%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)χ2檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.937，P<0.05)。見表5。

表5　兩組綜合療效比較(n=48)

3討論

肝纖維化在國際疾病分類(ICD-10)中可作為一種病名(K74.001)，但主要是一種組織病理學(xué)概念[4]。肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積, 是機(jī)體對慢性肝損傷后的一種損傷修復(fù)反應(yīng)[1], 是肝硬化的早期可逆階段。臨床上肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝臟組織的病理學(xué)診斷[5]。判斷肝組織活檢仍是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但肝穿刺活檢取肝組織作為一種侵入性操作在臨床應(yīng)用中存在局限性[6]。目前臨床上多應(yīng)用非創(chuàng)傷性Fibroscan檢測肝臟硬度，檢測反應(yīng)肝組織纖維化程度的敏感指標(biāo)HA、PCⅢ、LN、IVC，并結(jié)合肝功能的改變，影像學(xué)的改變諸多指標(biāo)，是綜合判斷肝纖維化程度，評價療效的實(shí)用、安全、可行的方法。慢性乙型肝炎肝纖維化的首要對策是抗病毒治療，恩替卡韋分散片目前是抗病毒的一線藥物，可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，減輕肝臟持續(xù)損傷?？共《局委熉?lián)合中藥抗炎、抗肝纖維化治療，能使細(xì)胞外基質(zhì)代謝過程中的HA、LN、PCⅢ、ⅣC指標(biāo)下降，促使膠原蛋白降解，減少膠原蛋白的沉積，使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

乙型肝炎肝纖維化在中醫(yī)文獻(xiàn)中并無固定的病名，根據(jù)其病癥特點(diǎn)，屬于中醫(yī)“肝積”之病。中醫(yī)學(xué)的基本病機(jī)就是正虛邪實(shí)，病機(jī)變化可歸結(jié)為：肝失疏泄，脾失健運(yùn)，氣血虧損，瘀血阻滯等證候。本研究應(yīng)用芪歸四逆散方加減。該病病變部位在肝，故治療上要順應(yīng)中醫(yī)肝的生理病理學(xué)，肝為體陰用陽之臟，以血為體，以氣為用，故用柴胡、枳殼順其疏達(dá)之性，以順為補(bǔ)；用白芍、當(dāng)歸、川芎適其柔潤之體，以補(bǔ)為順；肝臟易動難靜，善干他臟，肝病及脾是其重要的病變病機(jī)，故用黃芪、茯苓、甘草等健脾益氣；肝脾不調(diào)，氣血澀滯，壅塞不通，故用白芍、川芎、桃仁、紅花等活血化瘀。諸藥共用具有疏肝、健脾、養(yǎng)血及活血等作用，使肝臟疏泄，脾氣健運(yùn)，氣血旺盛，瘀血得散，標(biāo)本兼收?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)本方中當(dāng)歸、黃芪、白芍、川芎、桃仁、紅花等益氣活血化瘀藥物對肝纖維化有較好的防治作用[7]。活血化瘀藥物能抑制活化的星狀細(xì)胞分泌Ⅱ型膠原和層黏連蛋白，黃芪能減少總膠原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型在肝內(nèi)沉積[8]，有效改善肝纖維化程度。

本研究在應(yīng)用抗病毒藥物恩替卡韋分散片及抗炎對癥的基礎(chǔ)上，聯(lián)用中藥芪歸四逆散治療肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化。研究結(jié)果提示，抗病毒藥物聯(lián)合中藥用藥比單一應(yīng)用抗病毒藥的療效明顯增加，主要表現(xiàn)在改善臨床癥狀、修復(fù)肝功能、肝纖維化指標(biāo)、肝硬度、脾臟回縮、肝聲像圖改變等方面，其近期療效尚肯定，但仍需應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室研究方法，研究該復(fù)方中藥抗肝纖維化作用機(jī)制與配伍原理，為開發(fā)肝纖維化關(guān)鍵治療的靶向藥物提供思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissueinjury[J]. J Biol Chem, 2000, 275(4): 2247-2250.

[2]中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝膽病學(xué)組， 世界中醫(yī)藥聯(lián)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病分組，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識[J]. 臨床肝膽病雜志, 2012, 28(3):164-168.

[3]西安全國傳染病與寄生蟲學(xué)分會，肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6):324-325.

[4]中國中西醫(yī)結(jié)合會肝病專業(yè)委員會. 肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中華肝臟病雜志，2006，14(28)：866-870.

[5]蔣開平，李建鴻，胡洪濤，等.慢性乙型肝炎濕熱溫結(jié)證和肝郁脾虛證患者肝纖維化測定與肝組織病理學(xué)診斷的比較[J].世界華人消化雜志，2014，22(19):2768-2773.

[6]張麗娟，張躍新，石光英，等.肝纖維化質(zhì)數(shù)的臨床應(yīng)用評價[J].中華肝臟病雜志(電子版)，2008，2(1):35-36.

[7]謝晶日，那坤，李明，等.中醫(yī)藥治療肝纖維化臨床研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)急癥，2009,18(3):433-434.

[8]曾江濤，陳光煥.寧肝湯治療陰虛瘀熱型慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012,22(5):301-302.

(本文編輯： 蒲曉田)

作者簡介:馬羽萍(1956- )，女，本科，主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合肝病。E-mail:myp_ys@126.com

【中圖分類號】R259

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.031

(收稿日期：2015-10-02)