陳先戀，何月娟，鄢仁晴△，韓妮薇，杜文勝

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.呼吸醫(yī)學(xué)研究室，貴州遵義 563002)

·論著·

應(yīng)用6σ質(zhì)量管理理論評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物性能及質(zhì)控方案選擇*

陳先戀1，何月娟2，鄢仁晴1△，韓妮薇1，杜文勝1

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.呼吸醫(yī)學(xué)研究室，貴州遵義 563002)

目的采用六西格瑪(6σ)質(zhì)量管理理論評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物性能及選擇合適的質(zhì)控方案。方法收集實(shí)驗(yàn)室2015年6～12月血清甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原(CA)125、CA199、癌胚抗原(CEA)、鐵蛋白(FER)、游離前列腺特異抗原(FPSA)和總前列腺特異抗原(TPSA)的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)和衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評(píng)數(shù)據(jù)，計(jì)算不精密度(CV%)，不準(zhǔn)確度(Bias%)和σ值，σ=(TEa%-Bias%)/變異系數(shù)(CV)，質(zhì)量目標(biāo)為臨床化學(xué)和分子病理學(xué)協(xié)會(huì)提供的生物學(xué)變異確定的“合適”和“理想”TEa。對(duì)于沒(méi)有達(dá)到6σ水平的單個(gè)項(xiàng)目計(jì)算QGI，查找原因和需改進(jìn)內(nèi)容。依據(jù)質(zhì)控軟件QCeasy對(duì)未達(dá)到6σ質(zhì)量水平項(xiàng)目計(jì)算質(zhì)量水平，可確定選用合適的質(zhì)控規(guī)則及質(zhì)控品水平的數(shù)量。結(jié)果依據(jù)生物學(xué)變異確定的“合適”TEa時(shí)，CA199、CA125、TPSA、AFP各水平σ值大于4，F(xiàn)PSA在兩個(gè)水平水平σ值大于4,CEA在兩個(gè)水平σ值大于3。生物學(xué)變異確定的“理想”TEa時(shí)，CA199、CA125各水平σ值大于4，CEA、AFP在兩個(gè)水平σ值大于3。QGI質(zhì)控方案顯示大多數(shù)項(xiàng)目需優(yōu)先改進(jìn)精密度，AFP、CEA還需改進(jìn)準(zhǔn)確度。AFP、CEA、FER、CA199、FPSA質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，如果要求大于4σ，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，AFP、CEA、FER質(zhì)控品需4個(gè)水平,CA199、FPSA質(zhì)控品需2個(gè)水平。結(jié)論6σ質(zhì)量管理理論及方法可以幫助管理人員了解該實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量水平，提供改進(jìn)方案，同時(shí)6σ質(zhì)量目標(biāo)還可以約束現(xiàn)行的Westgard質(zhì)控規(guī)則，降低假失控概率。

六西格瑪；生物學(xué)變異；允許總誤差；質(zhì)控規(guī)則

六西格瑪(6σ)質(zhì)量管理是以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，顧客為中心的先進(jìn)質(zhì)量管理模式，近年來(lái)在國(guó)際上發(fā)展迅速，而6σ質(zhì)量管理應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域尚處于初級(jí)階段。在6σ過(guò)程質(zhì)量控制評(píng)定中，一般將σ水平大于4σ的性能評(píng)定為“優(yōu)”，3σ～4σ為“良”，2σ～3σ為“中”，<2σ水平為“差”[1]。將σ水平改進(jìn)達(dá)到4σ水平以上，才能滿(mǎn)足臨床對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果的高要求。腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤的發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞本身或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶、多胺及癌基因等。腫瘤標(biāo)志物多用于臨床療效觀察，以及預(yù)測(cè)腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其檢測(cè)質(zhì)量與臨床治療、預(yù)后判斷密切相關(guān)。臨床常采用化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平，室內(nèi)質(zhì)量控制可以保證結(jié)果準(zhǔn)確性和重復(fù)性，選擇質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)控物水平是室內(nèi)質(zhì)控中的關(guān)鍵步驟。目前，關(guān)于采用6σ質(zhì)量管理評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物性能及質(zhì)控方案的選擇國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，筆者對(duì)此研究報(bào)道如下。

1材料與方法

1.1儀器與試劑美國(guó)Beckman DXI800I全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，配套試劑及校準(zhǔn)品。美國(guó)伯樂(lè)質(zhì)控品：未定值質(zhì)控血清批號(hào)為54531、54532、54533。

1.2評(píng)價(jià)項(xiàng)目評(píng)價(jià)同時(shí)具備衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)室間質(zhì)評(píng)和生物學(xué)變異數(shù)據(jù)的項(xiàng)目，包括7項(xiàng)檢測(cè)質(zhì)保：甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原(CA)125、CA199、癌胚抗原(CEA)、鐵蛋白(FER)、游離前列腺特異性抗原(FPSA)、總前列腺特異性抗原(TPSA)。

1.3方法

1.3.1計(jì)算σ值選用西班牙臨床化學(xué)和分子病理學(xué)協(xié)會(huì)提供的最新擴(kuò)充生物目標(biāo)資料的生物變異數(shù)據(jù)庫(kù)，其中的生物學(xué)變異確定的“合適”及“理想”TEa為質(zhì)量目標(biāo)[2]，不精密度(CV%)來(lái)源于本實(shí)驗(yàn)室2015年5～10月質(zhì)控品的室內(nèi)質(zhì)控累積CV%，不準(zhǔn)確度(Bias%)由本室參與2015年衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)臨床檢驗(yàn)中心腫瘤標(biāo)志物室間質(zhì)評(píng)結(jié)果計(jì)算平均值。根據(jù)Westgard等[1]提出的多規(guī)則程序方法來(lái)計(jì)算每個(gè)項(xiàng)目每個(gè)水平的σ值,σ=(TEa%-Bias%)/CV%,每個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控品有3個(gè)水平，對(duì)應(yīng)計(jì)算每個(gè)水平的σ值作為方法評(píng)價(jià)和設(shè)計(jì)質(zhì)控方案的依據(jù)。

1.3.2計(jì)算質(zhì)量目標(biāo)指數(shù)(QGI)[3]對(duì)于沒(méi)有達(dá)到6σ水平的單個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行計(jì)算QGI，從而查找原因。依據(jù)公式QGI=Bias%/(1.5×CV%)。QGI<0.8，說(shuō)明導(dǎo)致方法性能不佳的主要原因是精密度超出允許范圍，應(yīng)優(yōu)先改進(jìn)精密度；QGI>1.2，提示方法準(zhǔn)確度較差，應(yīng)優(yōu)先改進(jìn)準(zhǔn)確度；QGI為0.8～1.2，提示準(zhǔn)確度和精密度均需改進(jìn)。

1.3.3依據(jù)σ值選擇質(zhì)控規(guī)則[4]依據(jù)質(zhì)控軟件QCeasy對(duì)未達(dá)到6σ質(zhì)量水平的AFP、CEA、FER、FPSA等項(xiàng)目計(jì)算本科室現(xiàn)行質(zhì)量水平，按QCeasy計(jì)算的結(jié)果可選用合適的質(zhì)控規(guī)則及質(zhì)控品水平的數(shù)量。

2結(jié)果

2.1生物學(xué)變異確定的“合適”及“理想”TEa根據(jù)生物學(xué)變異確定的每個(gè)項(xiàng)目的“合適”及“理想”的參數(shù)TEa公式：“合適”TEa=1.65×0.5×CV個(gè)體內(nèi)+0.25[(CV個(gè)體內(nèi))2+(CV個(gè)體間)2]1/2；“理想”TEa=1.65×0.25×CV個(gè)體內(nèi)+0.125[(CV個(gè)體內(nèi))2+(CV個(gè)體間)2]1/2得到結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　生物學(xué)變異確定的“合適”及“理想”TEa

2.2分析項(xiàng)目的分析性能標(biāo)本給定靶值為X，本室測(cè)試結(jié)果為Y，做出回歸統(tǒng)計(jì)分析得到回歸方程Y=a+bX，再將本室室內(nèi)質(zhì)控物水平作為X代入回歸方程計(jì)算得到Y(jié)，Bias%=(Y-X)/X×100%。見(jiàn)表2。

表2　3個(gè)水平質(zhì)控物分析性能

表3　水平1“合適”和“理想”TEa時(shí)每個(gè)項(xiàng)目

注：CA199、CA125、TPSA在水平1已達(dá)到6σ，不用再行計(jì)算；-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

2.3不同TEa計(jì)算的σ值QGI質(zhì)控方案及主要存在問(wèn)題分析見(jiàn)表3～5。以A表示改進(jìn)方案為準(zhǔn)確度，B表示改進(jìn)方案為精密度。

2.4依據(jù)σ值選擇質(zhì)控規(guī)則

2.4.1質(zhì)控品水平1AFP、CEA、FER、FPSA項(xiàng)目在本室現(xiàn)行誤差小于2.0%時(shí)，質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，如果要求大于4σ，誤差小于2.0%，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，質(zhì)控品必須要求4個(gè)水平。

2.4.2質(zhì)控品水平2AFP、CEA、FER項(xiàng)目本科室現(xiàn)行誤差小于2.0%時(shí)質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，如果要求大于4σ，誤差小于2.0%，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，質(zhì)控品要求4個(gè)水平。FPSA本科室現(xiàn)行質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，誤差大于3.0%，如果要求達(dá)到大于4σ，誤差小于2.0%，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，質(zhì)控品要求2個(gè)水平。

2.4.3質(zhì)控品水平3AFP、CEA、FER項(xiàng)目本科室現(xiàn)行誤差小于2.0%時(shí)質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，如果要求大于4σ，且誤差小于2.0%，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，質(zhì)控品要求4個(gè)水平。CA199、FPSA本科室現(xiàn)行質(zhì)量水平達(dá)到2～3σ，誤差大于3.0%，如果要求達(dá)到大于4σ，誤差小于2.0%，依據(jù)QCeasy提供方案可選用13s/22s/R4s/8X/41s等質(zhì)控規(guī)則，質(zhì)控品要求2個(gè)水平。

表4　水平2“合適”和“理想”TEa時(shí)每個(gè)項(xiàng)目σ值

注：CA199、CA125、TPSA在水平2已達(dá)到6σ，不用再行計(jì)算；-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

表5　水平3“合適”和“理想”TEa時(shí)每個(gè)項(xiàng)目σ值

注：-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

3討論

臨床實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)量控制體系通常采用功效函數(shù)圖法和OPSpecs 圖法作為評(píng)價(jià)室內(nèi)質(zhì)量控制有效性的方法[5]。而6σ質(zhì)量管理理論不僅可以評(píng)價(jià)方法性能，還能指導(dǎo)質(zhì)量改進(jìn),即可根據(jù)σ水平選擇合理的質(zhì)控規(guī)則，又可評(píng)價(jià)其質(zhì)量控制方法的性能特征[6]。QGI 值應(yīng)用于指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室決策優(yōu)先改進(jìn)精密度或者準(zhǔn)確度，從客觀上為實(shí)驗(yàn)室提供改進(jìn)的方向，實(shí)驗(yàn)室可以通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量控制和非統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量控制兩個(gè)方向進(jìn)行全面的質(zhì)量管理[7]。

6σ質(zhì)量管理可以對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)作出定量的評(píng)價(jià)，并提供統(tǒng)一而簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，便于實(shí)驗(yàn)室客觀準(zhǔn)確地定位自身的質(zhì)量水平，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，制訂解決方案，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量改進(jìn)[8-9]。用 6σ理論來(lái)評(píng)價(jià)檢驗(yàn)質(zhì)量，可以克服傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法中以百分?jǐn)?shù)表示缺乏統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)的不足之處，其評(píng)價(jià)方法簡(jiǎn)便、直觀，是行之有效的現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)管理手段。

從本實(shí)驗(yàn)可以看出，由生物變異確定的“合適”TEa來(lái)計(jì)算σ值時(shí)，從表3～5總結(jié)得出CA199、CA125、TPSA 3個(gè)項(xiàng)目的σ≥6，說(shuō)明檢驗(yàn)性能良好，不需要改進(jìn)。而AFP、CEA、FER、FPSA都未達(dá)到。為了解導(dǎo)致性能不佳的原因，如FER σ水平停留在較低的水平，本研究采用計(jì)算QGI的方法選擇質(zhì)量改進(jìn)方案，采用相應(yīng)的質(zhì)控規(guī)則即可。對(duì)于σ<6者來(lái)看，可以采用QGI值來(lái)分析檢驗(yàn)性能不佳的主要原因，其中AFP、CEA需要改進(jìn)精密度和準(zhǔn)確度。通過(guò)儀器校準(zhǔn)來(lái)糾正或者減小系統(tǒng)誤差提高精密度，嚴(yán)格執(zhí)行ISO15189的質(zhì)量體系，實(shí)行周期性的校準(zhǔn)、試劑或者質(zhì)控品更換后的校準(zhǔn)。依據(jù)TPI評(píng)定方法評(píng)定Beckman DXI800I化學(xué)發(fā)光免疫分析儀中AFP、CEA、FER、FPSA的精密度，可以不斷地完善檢測(cè)體系，改進(jìn)檢驗(yàn)技術(shù)，提高儀器的精密度。通過(guò)科室質(zhì)控軟件QCeasy提供質(zhì)控方案，對(duì)于AFP、CEA、FER、FPSA結(jié)合本科室的質(zhì)控規(guī)則(13s、22s、10X等規(guī)則)，可以增加R4s規(guī)則反映隨機(jī)誤差，也可以增加一個(gè)質(zhì)控品水平來(lái)提高儀器的質(zhì)量監(jiān)測(cè)能力。

臨床實(shí)驗(yàn)室引進(jìn)6σ質(zhì)量管理理論及方法可以全面提高檢驗(yàn)中的質(zhì)量控制。本次試驗(yàn)評(píng)價(jià)的CA199、CA125、TPSA 3個(gè)項(xiàng)目已實(shí)現(xiàn)6σ質(zhì)量目標(biāo)，這并不代表誤差不會(huì)出現(xiàn)，應(yīng)考慮存在隨機(jī)因素、人為差錯(cuò)、參數(shù)設(shè)置不當(dāng)和校準(zhǔn)等因素導(dǎo)致的干擾。當(dāng)σ值已經(jīng)達(dá)到6或者6以上，失控經(jīng)常是由于假失控所致，并不是真正的系統(tǒng)差錯(cuò)。

綜上所述，依據(jù)6σ質(zhì)控理論計(jì)算提出改進(jìn)的精密度或準(zhǔn)確度等措施對(duì)提高腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)準(zhǔn)確性具有重要意義；同時(shí)6σ質(zhì)量目標(biāo)還可以約束現(xiàn)行的Westgard質(zhì)控規(guī)則，降低假失控概率。

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Apply 6 sigma quality management theory to evaluate tumor marker′s performance and choose quality control project*

CHENXianlian1,HEYuejuan2,YANRenqing1△,HANNiwei1,DUWensheng1

(1.DepartmentofClinicalLaboratory;2.TheRespiratoryMedicineResearchLaboratory,theAffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity,Zunyi,Guizhou563003,China)

ObjectiveApply 6 sigma quality management theory to evaluate tumor marker′s performance and choose quality control project.MethodsTo collect our laboratory inner quality control data and health department external quality control data of AFP，CA125，CA199，CEA，F(xiàn)ER，F(xiàn)PSA and TPSA in second half 2015.To calculateCV%，Bias% and σ，σ=(TEa%-Bias%)/CV.Quality targets were "appropriate" and "ideal"TEaproviding by clinical chemistry and molecular pathology.To calculate quality goal index(QGI)of under 6σ,find reasons and need improvement projects.To calculate items quality levels by quality control software QCeasy.It could confirm appropriate quality control rules and amounts.ResultsBiological variation to determine the "appropriate"TEa,CA199,CA125,TPSA and AFP all levels of the sigma was greater than 4.FPSA two levels of the sigma was greater than 4.CEA two levels of the sigma is greater than 3.Biological variation to determine the "ideal"TEa,CA199,CA125 all levels of the sigma is greater than 4.CEA,AFP two levels of the sigma was greater than 3.QGI quality control project show majority items need improve degree of precision,AFP,CEA were needed improve degree of accuracy.AFP,CEA,FER′s quality levels were 2σ and 3σ.QCeasy provide quality control rules 13s/22s/R4s/8X/41scould increase 4σ,and quality control need 4 levels.CA199,FPSA quality control need 2 levels.Conclusion6σ quality management theory and method could help manager know laboratory inspection item′s quality levels and offer improvement projects.While 6σ quality objectives could also constrain the current Westgard control rules,reduce the false reject probability.

six sigma;biological variation;allow total overall error;quality control rules

2016-01-28修回日期：2016-03-22)

貴州省衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(gzwjkj2014-2-2174)。

陳先戀，女，檢驗(yàn)技師，主要從事臨床檢驗(yàn)技術(shù)研究?！?/p>

，E-mail:244300880@qq.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.12.006

A

1673-4130(2016)12-1607-03