胡　敏，伍　劍，張智睿，李彥莉，范國(guó)清，羅　娟，徐　杰

(重慶市第九人民醫(yī)院新生兒科　400700)

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N端腦利鈉肽前體對(duì)新生兒窒息合并心肌損傷診斷的臨床價(jià)值*

胡敏，伍劍△，張智睿，李彥莉，范國(guó)清，羅娟，徐杰

(重慶市第九人民醫(yī)院新生兒科400700)

[摘要]目的探討N端腦利鈉肽前體(Nt-proBNP)在新生兒窒息合并心肌損傷患兒中的變化,評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值。方法選擇該科收住的58例出生24 h內(nèi)的足月窒息新生兒為研究對(duì)象，其中輕度窒息33例(心肌損傷15例)，重度窒息25例(心肌損傷18例)，窒息后非心肌損傷25例。選取同期出生24 h內(nèi)入院生命體征平穩(wěn)無窒息史及心血管系統(tǒng)疾病的足月新生兒25例為對(duì)照組,檢測(cè)各組新生兒生后第1、3、5天血漿Nt-proBNP、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 質(zhì)量并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果出生第1、3天，重度窒息心肌損傷組、輕度窒息心肌損傷組Nt-proBNP均高于非心肌損傷組和對(duì)照組，重度窒息心肌損傷組高于輕度窒息心肌損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；出生第5天，重度窒息心肌損傷組Nt-proBNP仍然高于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，輕度窒息心肌損傷組Nt-proBNP與非心肌損傷組和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出生后第1天輕度窒息心肌損傷、重度窒息心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP 與CK-MB質(zhì)量呈正相關(guān)(r=0.58、0.47，P<0.05 ) 。出生第1天，心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP的診斷值為695.87 fmol/mL時(shí)，ROC曲線下面積為0.763，敏感度為71.9%，特異度為65.4%，陽性預(yù)測(cè)值73.3%，陰性預(yù)測(cè)值63.8%。結(jié)論對(duì)窒息新生兒進(jìn)行血漿Nt-proBNP水平檢測(cè)，有助于早期評(píng)估窒息后心肌損傷的嚴(yán)重程度，具有較重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]窒息；嬰兒，新生；心肌損傷；N端腦利鈉肽前體

心肌損傷是新生兒窒息常見并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，新生兒窒息后心肌損傷發(fā)生率為40.0%～73.3%，心力衰竭發(fā)生率達(dá)33.3%[1-2],也是新生兒圍生期死亡的重要原因之一。因此，盡早了解窒息后新生兒的心肌損傷程度，及時(shí)評(píng)估其心功能情況，具有十分重要的臨床意義。肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶(CK-MB)因特異性和靈敏性較高對(duì)于評(píng)估新生兒窒息后心肌損傷具有重要的價(jià)值[3-4],但其僅反映窒息所致心肌直接損傷，不能反映缺氧導(dǎo)致的心臟壓力和(或)容量負(fù)荷的改變，故單純以肌鈣蛋白、CK-MB來評(píng)估窒息引起的心肌損傷具有一定的局限性。N端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,Nt-proBNP)主要來源于心室肌，心室容量和(或)壓力負(fù)荷的改變均會(huì)導(dǎo)致其分泌[5]。近幾年來該指標(biāo)在兒童各種心臟疾患的研究中顯示具有較好的臨床價(jià)值，而在新生兒領(lǐng)域研究甚少。因此，本研究旨在通過分析窒息新生兒血漿Nt-proBNP水平在生后5 d內(nèi)的變化，探討其對(duì)新生兒窒息后心肌損害的評(píng)估價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2015年2月本院新生兒科收治的出生窒息24 h內(nèi)入院的足月新生兒58例，分為重度窒息組(25例)和輕度窒息組(33例)，其中剖宮產(chǎn)28例，自然分娩30例，男 32例，女26例，胎齡(37.5±3.6)周，出生體質(zhì)量(2 916±272)g。新生兒窒息的診斷參照邵肖梅等《實(shí)用新生兒學(xué)》(4版)中的標(biāo)準(zhǔn)[6]。58例窒息患兒又分為重度窒息心肌損傷組(18例)、輕度窒息心肌損傷組(15例)和非心肌損傷組(25例)，新生兒窒息后心肌損傷的診斷參照邵肖梅等《實(shí)用新生兒學(xué)》(4版)中的標(biāo)準(zhǔn)[6]。同期選取25例出生24 h內(nèi)入院無窒息史且無心血管系統(tǒng)疾病的足月新生兒為對(duì)照組，其中剖宮產(chǎn)11例，自然分娩14例,男 14例，女11例，胎齡(38.0±3.3)周，出生體質(zhì)量(3 016±192)g。組間比較，其日齡、分娩方式、性別、胎齡、出生體質(zhì)量等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

1.2方法分別在出生第1、3、5天對(duì)各組患兒采集靜脈血2 mL于EDTA抗凝管，3 000 r/min離心15 min，分離血漿后至-20 ℃冰箱中保存待測(cè),去除溶血標(biāo)本,血漿Nt-proBNP應(yīng)用ELISA法一次性檢測(cè)，Nt-proBNP試劑盒購自北京尚柏公司，檢測(cè)均由專人負(fù)責(zé)；同期采集靜脈血2 mL進(jìn)行CK-MB質(zhì)量檢測(cè)，檢測(cè)方法為微粒子酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光技術(shù)。

2結(jié)果

2.1不同程度窒息新生兒血漿Nt-proBNP水平在出生不同時(shí)間點(diǎn)的比較出生第1、3、5天，重度窒息組血漿Nt-proBNP水平高于輕度窒息組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；出生第1天，輕度窒息組血漿Nt-proBNP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在出生第3、5天，輕度窒息組血漿Nt-proBNP水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出生第1、3、5天，對(duì)照組血漿Nt-proBNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重度窒息組、輕度窒息組血漿Nt-proBNP水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)逐漸下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.2不同程度窒息后心肌損傷組、非心肌損傷組在不同時(shí)間點(diǎn)血漿Nt-proBNP水平的比較出生第1天，重度窒息心肌損傷組、輕度窒息心肌損傷組血漿Nt-proBNP、CK-MB水平均高于非心肌損傷組和對(duì)照組，重度窒息心肌損傷組高于輕度窒息心肌損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。出生第3天，重度窒息心肌損傷組Nt-proBNP、CK-MB均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度窒息心肌損傷組Nt-proBNP高于輕度窒息心肌損傷組，輕度窒息心肌損傷組Nt-proBNP高于非心肌損傷組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度窒息心肌損傷組CK-MB與非心肌損傷組、對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出生第5天，重度窒息心肌損傷組Nt-proBNP高于輕度窒息心肌損傷組、非心肌損傷組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度窒息心肌損傷組Nt-proBNP與非心肌損傷組和對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各組CK-MB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重度窒息心肌損傷組Nt-proBNP、CK-MB在第1天分別與第3、5天比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),第3天與第5天比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；輕度窒息心肌損傷組Nt-proBNP、CK-MB在不同時(shí)間點(diǎn)比較逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3不同程度窒息后心肌損傷患兒Nt-proBNP與CK-MB的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)分析，出生第1天，輕度窒息后心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP水平與CK-MB呈正相關(guān)(r=0.58，P<0.05)。重度窒息后心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP水平與CK-MB呈正相關(guān)(r=0.47，P<0.05),對(duì)照組間兩者無相關(guān)性(r=0.33，P>0.05)，見圖1。

表1　不同程度窒息新生兒血漿Nt-proBNP水平在出生不同時(shí)間點(diǎn)的比較±s，fmol/mL)

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b:P<0.05，與輕度窒息組比較；c:P<0.05，與對(duì)照組比較；d:P<0.05，與輕度窒息組比較。

表2　各組患兒血漿Nt-proBNP和CK-MB水平比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b:P<0.05，與輕度窒息心肌損傷組比較；c:P<0.05，與重度窒息心肌損傷組比較。

圖1　出生第1天各組新生兒血漿Nt-proBNP與

圖2　窒息后心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP

2.4出生第1天Nt-proBNP的ROC曲線分析出生第1天，心肌損傷患兒的診斷值為695.87 fmol/mL時(shí)，ROC曲線下面積為0.763，敏感度為71.9%，特異度為65.4%，陽性預(yù)測(cè)值73.3%，陰性預(yù)測(cè)值63.8%,見圖2。

3討論

在心室容量負(fù)荷和(或)壓力負(fù)荷增加時(shí)，BNP前體由左、右心室肌合成、釋放入血后等摩爾裂解而成Nt-proBNP與BNP，雖然兒童由于年齡、生長(zhǎng)發(fā)育及其性征等方面的變化，對(duì)BNP及Nt-proBNP水平有一定影響[7]。但Nt-proBNP 血漿水平高、半衰期長(zhǎng)(Nt-proBNP半衰期為120 min，BNP半衰期為20 min)、穩(wěn)定性強(qiáng)[5]，因此具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。國(guó)外研究證實(shí)，血漿Nt-proBNP能敏感的預(yù)測(cè)、評(píng)估心臟功能[8-9]；國(guó)內(nèi)研究也顯示其在評(píng)價(jià)左心功能方面具有較好的可靠性和重復(fù)性，同時(shí)也是評(píng)價(jià)右心功能的良好指標(biāo)[10-11]，更適用于臨床檢測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，健康新生兒血漿Nt-proBNP水平在出生第3天為高峰趨勢(shì)，但分別與出生第1、5天比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示健康新生兒Nt-proBNP水平較為穩(wěn)定，利于檢測(cè)、評(píng)估；窒息患兒血漿Nt-proBNP 水平與對(duì)照組相比顯著上升，重度窒息組高于輕度窒息組，說明血漿Nt-proBNP 水平與窒息嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，窒息越重，Nt-proBNP 水平越高。

窒息后心肌損傷患兒血漿Nt-proBNP水平較非心肌損傷患兒顯著上升，而隨心肌損傷的恢復(fù)而降低，這與CK-MB變化一致，血漿Nt-proBNP 水平與CK-MB 呈正相關(guān)。窒息后因缺氧、酸中毒致心肌細(xì)胞通透性增加、脂質(zhì)過氧化物及游離的氧自由基增多導(dǎo)致心肌細(xì)胞的生物膜受損，心肌酶逸出，而導(dǎo)致CK-MB升高[12]。窒息后心肌局部缺血使肺血管床持續(xù)收縮,肺循環(huán)壓力和阻力升高,右心室后負(fù)荷增加,進(jìn)一步加重了心肌缺氧缺血狀態(tài)[13]；同時(shí)窒息所致缺氧和酸中毒直接損害心肌細(xì)胞，引起心臟舒縮功能障礙、心室充盈壓增加，從而導(dǎo)致心室負(fù)荷及心室壁應(yīng)力發(fā)生改變。缺氧缺血是Nt-proBNP釋放的重要啟動(dòng)因子，心肌細(xì)胞缺血除了可直接誘導(dǎo)BNP基因高表達(dá)外，其所導(dǎo)致的區(qū)域性室壁異常運(yùn)動(dòng)和心室功能障礙也可刺激Nt-proBNP合成和分泌[14]，使血漿Nt-proBNP水平升高。新生兒在缺血缺氧狀態(tài)解除后,肺循環(huán)壓力和阻力緩解,右心室后負(fù)荷減輕,同時(shí)受損的心肌細(xì)胞經(jīng)治療后逐漸恢復(fù)，故血漿Nt-proBNP水平逐漸降低。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在重度窒息心肌損傷組，血漿Nt-proBNP水平在窒息后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均高于各組，而CK-MB水平僅在窒息后第1、3天高于各組；在輕度窒息心肌損傷組，血漿Nt-proBNP水平在窒息后第1、3天高于各組，而CK-MB水平僅在窒息后第1天高于各組，在第3、5天各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。窒息后心臟壓力和(或)容量負(fù)荷的改變導(dǎo)致Nt-proBNP分泌增加，雖經(jīng)干預(yù)后心肌損傷好轉(zhuǎn)，但心肌順應(yīng)性可能仍未完全恢復(fù)導(dǎo)致血漿Nt-proBNP水平仍高于其他組，而CK-MB因維持時(shí)間短在較快時(shí)間內(nèi)歸于正常，由此推測(cè)血漿Nt-proBNP在動(dòng)態(tài)判斷預(yù)后方面較CK-MB更敏感；重度窒息心肌損傷組血漿Nt-proBNP在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)高于輕度窒息心肌損傷組，表明其可用于評(píng)估心肌損傷嚴(yán)重程度。以上均有待繼續(xù)積累樣本量進(jìn)行更深入研究。在本研究中，僅做了窒息第1天干預(yù)前血漿Nt-proBNP與CK-MB的相關(guān)性分析及ROC曲線分析，而在第3、5天由于進(jìn)行干預(yù)治療，故未再行Nt-proBNP與CK-MB相關(guān)分析及ROC曲線分析，相關(guān)研究待進(jìn)一步完善。

新生兒窒息后心肌受損臨床表現(xiàn)較為隱匿，多依靠實(shí)驗(yàn)室檢查以助診，本試驗(yàn)根據(jù)試劑檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行新生兒血漿Nt-proBNP診斷值的探討。出生第1天，心肌損傷患兒的診斷值為695.87 fmol/mL時(shí)，ROC曲線下面積為0.763，敏感度為71.9%，特異度為65.4%，陽性預(yù)測(cè)值73.3%，陰性預(yù)測(cè)值63.8%。提示血漿Nt-proBNP在評(píng)估新生兒心肌損傷有較為重要的參考價(jià)值，是繼CK-MB、肌鈣蛋白等心肌損傷指標(biāo)之外的另一個(gè)較為嶄新的指標(biāo)。

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Clinical value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the diagnosis of myocardial injury after asphyxia of newborns*

Hu Min,Wu Jian△,Zhang Zhirui,Li Yanli,Fan Guoqing,Luo Juan,Xu Jie

(DepartmentofNeonatology,NinthPeople′sHospitalofChongqing,Chongqing400700,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the changes and clinical significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (Nt-proBNP) in patients with asphyxia of newborns combined with myocardial injury.MethodsFifty-eight term neonates with neonatal asphyxia born within 24 h were included in our study,18 of the 25 severe asphyxia cases were combined with myocardial injury,15 of 33 mild asphyxia cases were with myocardial injury,there were 25 subjects were not cardiac injured after asphyxia totally.Patients of the same age without asphyxia or any cardiovascular disease were recruited into the control group.Levels of plasma Nt-proBNP and creatine kinase isoenzyme (CK-MB) were detected on the first,third and the fifth days after birth for statistical analysis.ResultsOn the first and third days after birth,levels of plasma Nt-proBNP in severe and mild asphyxia combined with myocardial injury group were significantly higher than the groups without myocardial injury and the control (P<0.05).Levels of plasma Nt-proBNP in severe asphyxia myocardial injured group were significantly higher than those of the mild asphyxia myocardial injured ones (P<0.05).On the fifth day,the levels of plasma Nt-proBNP in severe asphyxia myocardial injured group were significantly higher than others (P<0.05).There was no difference in Nt-proBNP levels between mild asphyxia myocardial injured group and the ones without myocardial injury (P>0.05).On the first day after birth,levels of Nt-proBNP,CK-MB were positively correlated in the mild asphyxia group (r=0.58,P<0.05) and severe asphyxia group (r=0.47,P<0.05).On the first day after birth,the cutoff value for myocardial injury was 695.87 fmol/mL,the area under the ROC curve was 0.763,with the sensitivity of 71.9% and specificity of 65.4%,the positive predictive value was 73.3% and negative predictive value was 63.8%.ConclusionThe Nt-proBNP level has important clinical value for early evaluation of the severity of myocardial injury after asphyxia.

[Key words]asphyxia;infant,newborn;myocardial injury;Nt-proBNP

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.020

*基金項(xiàng)目：重慶市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(2013-2-213)。

作者簡(jiǎn)介：胡敏(1977-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事新生兒疾病診療工作?！魍ㄓ嵶髡?Tel:13512370918;E-mail：2211744254@qq.com。

[中圖分類號(hào)]R722.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)16-2223-03

(收稿日期：2015-12-08修回日期：2016-02-28)