唐　芬，龔星光，湯桂芳

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院感染性疾病科，廣西 桂林　541002)

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阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察

唐芬，龔星光，湯桂芳

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院感染性疾病科，廣西 桂林541002)

摘要：目的觀察阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效，為臨床抗病毒方案的制定提供參考。方法選取在該院就診的拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者78例，分為觀察組和對照組各39例。對照組單用阿德福韋酯口服治療，觀察組在對照組治療方案的基礎上，加用拉米夫定口服治療，療程為48周。分別在治療前、治療12、24、36、48周對兩組患者血清中谷丙轉氨酶(ALT)、HBV血清學指標和HBV-DNA載量相比較。結果兩組患者治療12、24、36、48周的HBV-DNA載量、ALT水平均顯著低于治療前；其中，觀察組治療24周的HBV-DNA載量為(4.02±1.07)log10copy·mL-1，治療36周的HBV-DNA載量為(3.40±1.06)log10copy·mL-1，治療48周的HBV-DNA載量為(3.13±1.08)log10copy·mL-1，均顯著低于對照組(均P<0.05)；觀察組治療48周的ALT水平顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組治療24周的HBV-DNA轉陰率為56.41%，治療36周的HBV-DNA轉陰率為64.10%，治療48周的HBV-DNA轉陰率為76.92%，均顯著高于對照組(均P<0.05)；觀察組治療24周的ALT復常率為71.79%，治療36周的ALT復常率為79.49%，治療48周的ALT復常率為94.87%，均顯著高于對照組(P<0.05)。結論阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有良好的臨床療效，可提高其病毒學和生化學應答率，且安全性較高，值得推廣應用。

關鍵詞：乙型肝炎,慢性；拉米夫定；阿德福韋酯；治療結果

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個全球性的健康問題[1]。本病的病情發(fā)展緩慢，如果不進行系統(tǒng)的治療，可并發(fā)肝硬化、肝癌進而導致患者死亡。本病的治療以抗病毒、抗纖維化和對癥治療為主，其中抗病毒治療是控制本病進展的關鍵[2]。拉米夫定是核苷酸類抗病毒藥物，在乙型肝炎治療中應用廣泛，對乙型肝炎病毒的復制有抑制作用。然而，在臨床應用過程中發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒可發(fā)生變異，對拉米夫定產(chǎn)生耐藥性，影響治療的進行[3]。阿德福韋酯屬于核苷酸類似物，目前的研究已經(jīng)證實，對于拉米夫定耐藥的乙型肝炎病毒，阿德福韋酯仍能發(fā)揮良好的抑制作用[4]。本研究觀察阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效，為臨床抗病毒方案的制定提供參考，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2013年1月期間在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院就診的拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者78例，在獲得患者的知情同意后，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組各39例。觀察組中男性27例，女性12例，患者年齡19～61歲，平均年齡為(39.19±6.39)歲，慢性乙型肝炎病程2～13年，平均病程為(8.46±3.02)年，入院谷丙轉氨酶(ALT)水平為(225.84±42.47)U·L-1，入院乙肝病毒載量(HBV-DNA)為(6.18±1.60)log10copy·mL-1；對照組中男性26例，女性13例，年齡18～59歲，平均年齡為(38.78±7.16)歲，慢性乙型肝炎病程3～13年，平均病程為(7.93±3.41)年，入院ALT水平為(231.79±51.48)U·L-1，入院HBV-DNA為(6.05±1.73)log10copy·mL-1。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2納入標準參照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中的標準進行診斷。所有患者均有明確的慢性乙型肝炎病史，實驗室檢查顯示HBV-DNA≥1×105copy·mL-1，HBeAg(+)。所有患者均接受拉米夫定抗病毒治療超過9個月，在連續(xù)2次相隔1個月的HBV-DNA載量檢測結果均顯示比治療中最低點上升1個log值，或一度轉陰后又轉為陽性，同時ALT經(jīng)過抗病毒治療回落后重新上升，且超過正常值，并進行核苷類似物耐藥基因分析檢測，證實存在拉米夫定耐藥患者。同時排除合并有其它類型病毒性肝炎、酒精性肝病、肝癌等其它肝臟病變的患者；排除合并HIV、巨細胞病毒等其它病毒感染的患者；排除嚴重心肝腎功能衰竭以及妊娠期或者哺乳期的患者。

1.3治療方案兩組患者均按照慢性乙型肝炎常規(guī)治療方案進行治療，包括休息、戒酒、抗病毒、保護肝功能、對癥支持治療等。對照組抗病毒治療采用阿德福韋酯片(天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20050803)口服，每次口服10mg，每天服用1次；觀察組在對照組治療方案的基礎上，加用拉米夫定片(葛蘭素史克(中國)投資有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030581)口服，每次服用100mg，每天服用1次。以48周為1個療程，治療1個療程后進行療效評價。

1.4觀察指標兩組患者均在治療前、治療后12、24、36、48周抽取外周靜脈血檢測HBV血清學標志物、肝功能和HBV-DNA載量。動態(tài)觀察上述治療的變化情況，評估患者治療后的臨床療效。生化學應答標準：經(jīng)過治療后，患者的ALT水平恢復正常；血清學應答標準：經(jīng)過治療后，患者HBeAg轉陰或出現(xiàn)血清學轉換；病毒學應答：經(jīng)過治療后，患者的HBV-DNA<3log10copy·mL-1或較治療前降低≥2log10copy·mL-1[6]。同時觀察兩組患者治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

2結果

2.1基線資料比較兩組患者性別、年齡、慢性乙型肝炎病程、入院ALT和HBV-DNA水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，兩組患者具有可比性，見表1。

2.2治療前后HBV-DNA載量、ALT水平的比較兩組患者治療12、24、36、48周的HBV-DNA載量、ALT水平均顯著低于治療前(均P<0.05)；觀察組治療24周的HBV-DNA載量為(4.02±1.07)log10copy·mL-1，治療36周的HBV-DNA載量為(3.40±1.06)log10copy·mL-1，治療48周的HBV-DNA載量為(3.13±1.08)log10copy·mL-1，均顯著低于對照組(均P<0.05)；觀察組治療48周的ALT水平為(29.64±14.91)U·L-1，顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3生化學、血清學、病毒學應答情況的比較觀察組治療24周的HBV-DNA轉陰率為56.41%，治療36周的HBV-DNA轉陰率為64.10%，治療48周的HBV-DNA轉陰率為76.92%，均顯著高于對照組(均P<0.05)；觀察組治療24周的ALT復常率為71.79%，治療36周的ALT復常率為79.49%，治療48周的ALT復常率為94.87%，均顯著高于對照組(均P<0.05)；兩組患者治療后的HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率的對比，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表1　兩組患者基本基線資料比較±s

表2　兩組患者治療前后HBV-DNA載量、ALT水平的比較

注：和治療前對比，aP<0.05，和對照組對比，bP<0.05。

表3　兩組患者生化學、血清學、病毒學應答情況的對比/例(%)

注：和對照組對比，aP<0.05。

2.4不良反應發(fā)生情況的比較觀察組患者治療過程中，有2例出現(xiàn)輕度腹瀉，對照組有1例出現(xiàn)輕度腹瀉，均可自行緩解，未對療程造成影響。余患者均未發(fā)現(xiàn)不良反應，兩組患者不良反應發(fā)生率的對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

慢性乙型肝炎是臨床常見的傳染病，其病情發(fā)展緩慢，隨著病情的進展，患者可發(fā)生肝硬化、肝癌，最終引起患者的死亡。在慢性乙型肝炎疾病的發(fā)展過程中，乙型肝炎病毒的持續(xù)復制，及其對肝細胞的損傷是病情進展的關鍵[7]。因此，在乙型肝炎的治療方案中，抗病毒方案選擇直接影響到本病的臨床療效和患者的預后。

拉米夫定為核苷酸類似物，對乙型肝炎病毒DNA鏈的合成有抑制作用，在臨床乙型肝炎治療上應用廣泛。馬德亮等采用拉米夫定治療慢性活動性乙型肝炎，取得良好的臨床療效[8]。然而，隨著拉米夫定的廣泛應用，拉米夫定耐藥株也逐漸產(chǎn)生，影響臨床治療效果[9]。對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎必須制定針對性的抗病毒方案，以有效抑制病毒的復制，降低耐藥株的產(chǎn)生。在本研究中，采用阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎。阿德福韋酯為新一代的核苷酸類似物，對乙型肝炎病毒的DNA聚合酶和逆轉錄酶的激活有抑制作用[10]。近年來的研究證實，阿德福韋酯對拉米夫定耐藥的乙型肝炎病毒仍有良好的抑制作用[11]。本研究對照組采用阿德福韋酯進行治療，結果證實，患者經(jīng)過治療后，其HBV-DNA載量和ALT水平均有顯著的下降，這說明阿德福韋酯能夠有效抑制拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎病毒的復制，改善患者的肝功能，這與覃華等的研究結果基本一致[12]。然而，長期應用阿德福韋酯也同樣可產(chǎn)生耐藥病毒株，丁繼光等的報道顯示，阿德福韋酯應用2年后的耐藥率可達22%～38%[13]。本研究觀察組在口服阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療24周開始，其HBV-DNA載量顯著低于對照組，且HBV-DNA轉陰率、ALT復常率均顯著高于對照組，這說明阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定抗病毒方案能夠更有效地抑制乙型肝炎病毒的復制，促進肝功能的恢復，這與殷愛華的研究結果基本吻合[14]。

綜上所述，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有良好的臨床療效，可提高其病毒學和生化學應答率，且安全性較高，值得推廣應用。

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ClinicalcurativeeffectofadefovirandlamivudineintreatmentoflamivudineresistantpatientswithHBeAgpositivechronichepatitisB

TANGFen，GONGXin-guang，TANGGui-fang

(Department of Infectious Diseases,Nanxi Hospital,The Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin,Guangxi541002)

Abstract:ObjectiveToobservetheclinicalcurativeeffectofadefovirandlamivudineintreatmentoflamivudineresistantpatientswithHBeAgpositivechronichepatitisB,andtoprovidethereferenceforclinicalantiviralscheme.Methods78patientswererandomlydividedintoobservationgroupandcontrolgroupwith39casesineach.Controlgroupwastreatedwithadefovirdipivoxilorally,theobservationgroupbasedonthetreatmentschemeofthecontrolgroup,combinedwithlamivudineoraltherapy,treatmentfor48weeks.Respectively,beforetreatment,12weeks,24weeks,36weeksand48weeksforthetwogroupsofalanineaminotransferase(ALT),HBVmarkersandHBV-DNAload,comparedtwogroupsofpatientswithALT,HBV-DNAloadandaftertreatmentofbiochemical,serologicalandvirologicalresponse.ResultsThetwogroupsweretreatedfor12weeks,24weeks,36weeksand48weeksofHBV-DNAload,ALTlevelsweresignificantlylowerthanthosebeforetherapy(P<0.05);theobservationgroupfor24weeksofHBV-DNAloadwas(4.02±1.07)log10copy·mL-1,36weeksoftreatmentHBV-DNAloadingwas(3.40±1.06)log10copy·mL-1,48weeksoftreatmentHBV-DNAloadingwas(3.13±1.08)log10copy·mL-1,weresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05);observationgroupof48weeksoftreatmentALTwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup(P<0.05);theobservationgroupfor24weeksofHBV-DNAnegativeratewas56.41%,for36weekstheHBV-DNAnegativeratewas64.10%,and48weeksoftreatmentHBV-DNAnegativeratewas76.92%,significantlyhigherthanthatofcontrolgroup(allP<0.05);theobservationgroupfor24weeks.TherecoveryrateofALTwas71.79%,36weeksoftreatmenttherecoveryrateofALTwas79.49%,48weeksoftreatmenttherecoveryrateofALTwas94.87%,significantlyhigherthancontrolgroup(P<0.05).ConclusionsAdefovirdipivoxilcombinedwithlamivudineinlamivudineresistantHBeAgpositivechronichepatitisBhasgoodcurativeeffect,canimprovethevirologicalandbiochemicalresponserate,andhighsafety,andisworthyofpopularizationandapplication.

Keywords:Hepatitisb,chronic;Lamivudine;Adefovir;Treatmentoutcome

基金項目:廣西自然科學基金項目(2015jjAA40256)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.044

(收稿日期：2015-10-29，修回日期：2016-05-02)