陳機(jī)瓊　楊鐵衛(wèi)　黃嘉琴

?

癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降在甲狀腺乳頭狀癌中的意義

陳機(jī)瓊①楊鐵衛(wèi)①黃嘉琴①

【摘要】目的：探討癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降（lossofcellularpolarity/cohesiveness，LOP）在甲狀腺乳頭狀癌（Papillarythyroidcarcinoma，PTC）中的形態(tài)特征及意義。方法：選取2005年1月-2015年1月本院病理科收治的75例PTC患者作為研究對象，光鏡觀察75例PTC，判定LOP陽性率并分析其與臨床參數(shù)的關(guān)系。結(jié)果：75例PTC中，LOP陽性率為45.3%。LOP與腫瘤大小、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期有關(guān)，與性別及年齡無關(guān)。結(jié)論：LOP在PTC患者中與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示LOP可作為判斷PTC生物學(xué)行為及預(yù)后指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺乳頭狀癌；癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降；臨床參數(shù)

①廣東省東莞市樟木頭醫(yī)院廣東東莞523633

First-author’s address：Zhangmutou Hospital of Dongguan City，Dongguan 523633，China

癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降（lossofcellular polarity/cohesiveness，LOP） 為 上 皮 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，是一個(gè)與腫瘤預(yù)后有關(guān)的組織學(xué)指標(biāo)。LOP雖然是診斷上皮細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)病理學(xué)指標(biāo)，但它很少用來診斷甲狀腺惡性腫瘤。直到2004年，Kakudo等［1］開始用這個(gè)術(shù)語來描述PTC的組織學(xué)表現(xiàn)。本文通過觀察75例甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroidcarcinoma，PTC），分析LOP的組織形態(tài)、陽性率及其與臨床參數(shù)的關(guān)系，旨在探討LOP在PTC發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2005年1月-2015年1月本院病理科收治的75例PTC患者作為研究對象，男27例，女48例；年齡25～79歲，中位年齡45歲；腫瘤直徑0.5～10cm，平均2.5cm；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期35例，Ⅱ期21例，Ⅲ期19例，Ⅳ期0例。根據(jù)患者癌腫病變范圍的不同，采用不同的外科治療手段，分別為對患側(cè)腺葉、峽部切除及對側(cè)腺葉次全切除，并進(jìn)行不同范圍的頸部淋巴結(jié)清掃，所有患者術(shù)前均未接受放療、化療及免疫制劑等抗癌治療。

1.2方法所有手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡觀察。

1.3判定標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)癌浸潤前沿部有≥2處明顯的LOP，則判定為LOP陽性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用X2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1LOP在PTC中的形態(tài)特點(diǎn)及陽性率癌細(xì)胞極性喪失在PTC中通常見于微乳頭結(jié)構(gòu)，其覆蓋的癌上皮細(xì)胞核位于細(xì)胞頂端，呈現(xiàn)“鞋釘樣”結(jié)構(gòu)，見圖1。癌細(xì)胞黏附性下降表現(xiàn)為細(xì)胞呈單個(gè)、小簇狀或無規(guī)則性排列，沒有規(guī)則的乳頭狀或腺管狀結(jié)構(gòu)，見圖2。75例PTC中34例在癌浸潤前沿部有≥2處明顯的癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降，此34例判定為LOP陽性，陽性率為45.3%。

圖1　癌細(xì)胞極性喪失（HE×100）注：表現(xiàn)為微乳頭結(jié)構(gòu)，其覆蓋的癌細(xì)胞核呈“鞋釘樣”結(jié)構(gòu)

圖2　癌細(xì)胞黏附性下降（HE×100）注：表現(xiàn)為細(xì)胞呈單個(gè)，小簇狀或無規(guī)則性排列

2.2LOP在PTC中與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系不同臨床參數(shù)病例組中LOP的陽性率：腫瘤直徑≥2cm的癌為52.5%（31/59），腫瘤直徑＜2cm的癌為18.8% （3/16），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）；有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為78.1%（25/32），無轉(zhuǎn)移為20.9%（9/43），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；高臨床病理分期（Ⅲ～Ⅳ期）為89.5%（17/19），低臨床病理分期（Ⅰ～Ⅱ期）為30.4% （17/56），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；男占40.7%（11/27），女占47.9%（23/48），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年齡＜45歲者占44.4%（20/45），≥45歲者占46.7%（14/30），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。LOP的陽性率與腫瘤大小、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高臨床病理分期有關(guān)，但與性別及年齡無關(guān)。

3　討論

甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，PTC預(yù)后較好，10年生存率＞90%，但由于PTC易發(fā)生早期浸潤和轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)使得患者精神與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)依然沉重［2］。目前，PTC的治療仍以外科手術(shù)為主，但治療方式，特別是對頸淋巴結(jié)的處理，是否進(jìn)行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)及清掃范圍等國內(nèi)仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，而頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是PTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)，對明確頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者采用頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)是最為有效的治療方法，但頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)會增加甲狀旁腺功能低下和誤傷喉返神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且頸部淋巴結(jié)的微小轉(zhuǎn)移在術(shù)前或術(shù)中都不能確切的辨別出［3-5］。文獻(xiàn)［6-7］曾報(bào)道高頻超聲在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中有一定的價(jià)值，但總體上影像學(xué)方法對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)診斷的靈敏度很低，僅為23%。近年來，不少研究者通過回顧性研究探索PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素，如包膜浸潤、腫瘤大小、年齡等，但仍缺乏可靠檢測或預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法。

目前PTC的病理診斷相對簡單，WHO也未采用組織學(xué)分級（高、中、低分化）來診斷和判斷其預(yù)后。但在近年的病理診斷及臨床研究中發(fā)現(xiàn)PTC的一些組織學(xué)特點(diǎn)，包括癌細(xì)胞極性喪失/黏附性下降（LOP），實(shí)性/小梁狀/島狀成分，高細(xì)胞、柱狀細(xì)胞成分等與PTC患者的預(yù)后不良有關(guān)［8］。所以在PTC的病理診斷中，提供更詳盡的組織學(xué)特點(diǎn)有助于臨床治療方法的選擇和預(yù)后判斷。

上 皮 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是癌浸潤轉(zhuǎn)移過程中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。研究顯示LOP與EMT現(xiàn)象有明確關(guān)系，LOP可作為EMT的形態(tài)學(xué)特征［9］。若癌浸潤前沿部有≥2處明顯的LOP，則該病例判定為LOP陽性［10］。癌浸潤前沿定義為腫瘤與非腫瘤甲狀腺組織或甲狀腺包膜外脂肪結(jié)締組織交界處（＜0.3cm）。Kakudo等［11］通過對日本甲狀腺?？漆t(yī)院Kuma醫(yī)院近幾十年來甲狀腺癌的組織學(xué)特點(diǎn)和臨床預(yù)后資料的分析，發(fā)現(xiàn)LOP陽性病例無病生存率比陰性病例低。Liu等［12］也提出了PTC中的LOP概念，PTC中≥20%的LOP區(qū)域與甲狀腺外浸潤、分期及復(fù)發(fā)有關(guān)。Eloy等［13］的研究顯示PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例均與腫瘤境界不清、周邊具有LOP區(qū)域等相關(guān)。白艷花等［8］分析了181例PTC，其中LOP的陽性率為71.0%，陽性組與陰性組患者的5年無病生存率分別為90.7%和96.2%，10年無病生存率分別為82.0%和96.2%。

近來有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)一些與LOP相似的腫瘤生長方式，Jung等［14］通過cyclinD1免疫組化標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)了孤立性細(xì)胞簇，其研究顯示孤立性細(xì)胞簇是PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。Jung等［15］將距離原發(fā)腫瘤超過500μm的孤立的甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞巢命名為腺葉內(nèi)播散，在單因素和多因素分析中，腺葉內(nèi)播散與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。肖曉嵐等［16］提出浸潤前沿播散性生長方式，指在腫瘤浸潤前沿與主瘤體不相連的腫瘤組織與非腫瘤甲狀腺組織穿插生長，不伴促纖維增生反應(yīng)。在單因素和多因素分析中，浸潤前沿播散性生長方式與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，75例PTC中，34例癌周邊存在LOP，且LOP的陽性率與腫瘤大小、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高臨床病理分期有關(guān)，表明LOP在PTC的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移中起了一定作用。有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組LOP陽性率為78.1%，明顯高于無轉(zhuǎn)移組的20.9%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示LOP有可能是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，可以作為預(yù)測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)相對可靠的指標(biāo)。

綜上所述，LOP的出現(xiàn)有利于PTC患者頸部淋巴結(jié)更好地處理，因此在臨床病理診斷PTC時(shí)，指出LOP區(qū)域，有助于PTC患者治療方法的選擇和預(yù)后判斷。

參考文獻(xiàn)

［1］KakudoK，TangW，ItoY，etal.Papillarycarcinomaof thethyroidinJapan：subclassificationofcommontypeand identificationoflowriskgroup［J］.JClinPathol，2004，57（10）：1041-1046.

［2］Riesco-EizaguirreG，SantistebanP.Newinsightsinthyroid follicularcellbiologyanditsimpactinthyroidcancertherapy［J］. EndocrRelatCancer，2007，14（4）：957.

［3］林俊榮，李芬蘭，翁偉建，等.不同外科手術(shù)治療分化型甲狀腺癌的療效觀察［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2014，11（8）：147-148.

［4］JeonMJ，YoonJH，HanJM，etal.Theprognosticvalueofthe metastaticlymphnoderatioandmaximalmetastatictumorsizein pathologicalN1apapillarythyroidcarcinoma［J］.EurJEndocrinol，2013，168（2）：219-225.

［5］AhnD，SohnJH，ParkJY.Surgicalcomplicationgsand recurrenceaftercentralneckdissectionincN0papillarythyroid carcinoma［J］.AurlsNasusLarynx，2014，41（1）：63-68.

［6］石祥鳳.高頻超聲在淺表淋巴結(jié)性質(zhì)鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（16）：110-112.

［7］LeeDW，JiYB，SungES.Rolesofultrasonagraphyand computedtomographyinthesurgicalmanagementofcervical lymphnodemetastasesinpapillarythyroidcarcinoma［J］.EurJSurg Oncol，2013，39（2）：191-196.

［8］白艷花，薛衛(wèi)成.甲狀腺乳頭狀癌的組織學(xué)特點(diǎn)、分子標(biāo)志物表達(dá)與臨床預(yù)后的關(guān)系［J］.中華病理學(xué)雜志，2014，43（5）：341-343.

［9］ThieryJP，AcloqueH，HuangRY，etal.Epithelialmesenchymaltransitionsindevelopmentanddisease［J］.Cell，2009，139（5）：871-890.

［10］BaiY，KakudaK，NakamuraM，etal.Lossofcellularpolarity/ cohesivenessintheinvasivefrontofpapillarythyroidcarcinoma andperiostinexpression［J］.CancerLett，2009，281（2）：188-195.

［11］KakudoK，BaiY，KatayamaS，etal.Classificationoffollicular celltumorsofthethyroidgland：analysesonJapanesepatients fromoneinstitute［J］.PatholInt，2009，59（6）：359-367.

［12］LiuZ，KakudoK，BaiY，etal.Lossofcellularpolarity/ cohesivenessintheinvasivefrontofpapillarythyroidcarcinoma，anovelpredictorforlymphnodemetastasis；possible morphologicalindicatorofepithelialmesenchymaltransition［J］.J ClinPathol，2011，64（4）：325-329.

［13］EloyC，SantosJ，Cameselle-TeijeiroJ，etal.TGF-β/Smad pathwayandBRAFmutationplaydifferentrolesincircumscribed andinfiltrativepapillarythyroidcarcinoma［J］.VirchowsArch，2012，460（6）：587-600.

［14］JungCK，KangYG，BaeJS，etal.Uinquepatternsoftumor growthrelatedwiththeriskoflymphnodemetastasisinpapillary thyroidcarcinoma［J］.ModPathol，2010，23（9）：1201-1208.

［15］JungYY，LeeCH，ParkSY，etal.Characteristictumor growthpatternsasnovelhistomorphologicpredictorsforlymph nodemetastasisinpapillarythyroidcarcinoma［J］.HumPathol，2013，44（12）：2620-2627.

［16］肖曉嵐，李灼日，解娜，等.浸潤前沿播散性生長方式與甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［J］.中華病理學(xué)雜志，2015，44（3）：204-205.

The Significance of Loss of Cellular Polarity/Cohesiveness for Cancer Cells in Papillary Thyroid Carcinoma

CHEN J i-qiong，Y ANG Tie-wei，HUANG J ia-qin.
Medical Innovation of China，2016，13（13）：044-046

【Abstract】Objective：Toinvestigatethemorphologicalcharacteristicsandsignificanceoflossofcellular polarity/cohesiveness（LOP）forcancercellsinpapillarythyroidcarcinoma（PTC）.Method：Atotalof75cases ofPTCfromJanuary2005toJanuary2015inourhospitaldepartmentofpathologywereselectedastheresearch objects，75casesofPTCwereobservedwithlightmicroscope，thepositiverateofLOPwasdeterminedandits relationshipwithclinicalparameterswasanalyzed.Result：ThepositiverateofLOPwas45.3%in75casesofPTC，LOPwasrelatedtotumorsize，lymphnodemetastasisandclinicalstage，therewerenotrelatedtogenderandage. Conclusion：LOPisassociatewithtumorprogressionandmetastasisinPTCpatients，suggestingthatLOPmaybe usedasanindicatorofPTCbiologicalbehaviorandprognosis.

【Key words】Papillarythyroidcarcinoma；Lossofcellularpolarity/cohesiveness；Clinicalparameters

通信作者：陳機(jī)瓊

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.012

收稿日期：（2015-12-17）（本文編輯：李穎）