霍明科　韓廣森　趙玉洲　馬鵬飛　鄭亞杰　潤增慈

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腹膜后脂肪肉瘤亞型轉換的相關因素及預后分析

霍明科韓廣森趙玉洲馬鵬飛鄭亞杰潤增慈

摘要目的：回顧性分析腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLS）亞型轉換及預后的影響因素，以指導臨床實踐。方法：回顧性分析1997年7月至2014年10月年河南省腫瘤醫(yī)院收治的經術后病理證實的92例腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床資料，復習相關文獻并對其預后進行隨訪，對可能影響亞型轉換及預后的相關因素進行統(tǒng)計分析。結果：瘤體分葉（P=0.013）能促進亞型轉換；符合入組條件的74例腹膜后脂肪肉瘤患者，總5年生存率48.65%，Log-rank檢驗首診年齡>45歲（P=0.045）、聯(lián)合臟器切除（P=0.042）、瘤體壞死（P<0.001）、亞型轉換（P<0.001）、首發(fā)病理亞型的惡性級別（P<0.001）是影響患者預后的因素。多因素回歸分析顯示瘤體壞死及首發(fā)病理亞型是影響患者預后的獨立影響因素。結論：瘤體分葉能促進脂肪肉瘤亞型轉換，腹膜后脂肪肉瘤患者預后與首診年齡、聯(lián)合臟器切除、瘤體壞死、亞型轉換和首發(fā)病理亞型有關，聯(lián)合臟器切除不能改善復發(fā)性腹膜后脂肪肉瘤的5年生存率，放化療不能改善患者的預后。

關鍵詞腹膜后脂肪肉瘤聯(lián)合臟器切除亞型轉化預后

作者單位：鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院普外科（鄭州市450008）

脂肪肉瘤是一種由分化程度及異型程度不等的脂肪細胞所組成的惡性腫瘤，發(fā)病率約占軟組織肉瘤的第2位［1］。根據(jù)2011版NCCN指南，將脂肪肉瘤分為四種亞型：高分化、黏液性（圓形）、去分化、多形性。前兩種亞型為低中度惡性，后兩種為高度惡性。腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLS）起源于腹膜后的潛在腔隙，其特殊位置為RPLS的生長提供了必要的空間，且往往具有隱匿性。由于脂肪肉瘤特殊的生物學特性，手術為目前最有效的治療方法。RPLS的預后差異很大，進展迅速者生存期僅數(shù)月，緩慢者可遷延數(shù)十年。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)多次復發(fā)患者的首發(fā)病理亞型和復發(fā)病理亞型不盡相同。亞型轉換是否預示著更高的復發(fā)率、更少的手術次數(shù)及更差的預后值得普外科醫(yī)師探索。哪些因素與腹膜后脂肪肉瘤的亞型轉化相關？哪些因素與RPLS預后密切相關？本文將對上述兩個問題進行探索。

1 材料與方法

1.1 材料

收集1997年7月至2014年10月河南省腫瘤醫(yī)院收治并經術后病理證實的92例腹膜后脂肪肉瘤患者的臨床資料。納入標準：1）在河南省腫瘤醫(yī)院普外科接受手術治療的患者，包括初次及復發(fā)手術治療患者；2）所有患者均確診為腹膜后脂肪肉瘤且不合并其他惡性腫瘤；3）全部患者均獲得完整的臨床及病理資料且術后病理均經病理醫(yī)師復診；4）入組患者均獲完善隨訪。92例患者中，圍術期死亡3例，合并其他惡性腫瘤2例，失訪13例；符合納入標準共計74例患者，男性36例，女性38例，年齡20～88歲，平均年齡47.34歲。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標病理是否亞型轉換、患者無瘤生存期（disease free survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）、1、3、5年生存率等。觀察是否發(fā)生亞型轉換的截點事件為下述情況之一：1）發(fā)生轉化，含原發(fā)類型中出現(xiàn)部分異種亞型；2）患者死亡。

1.2.2 隨訪采用電話及門診隨訪的聯(lián)合方式，隨訪日期截至2015年5月31日。隨訪時間2～240個月，中位隨訪時間59個月。以末次隨訪或患者死亡為截點時間，統(tǒng)計患者術后生存時間。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，定性資料以例數(shù)表示，亞型轉化采用四格表資料的χ2檢驗，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法計算，Log-rank檢驗，多因素生存分析采用Cox風險比例模型，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特點

本組74例患者中，男性36例，女性38例，首診年齡20～88歲，其中首診年齡≤40歲患者22例，>40歲患者52例，平均年齡47.34歲。臨床表現(xiàn)主要為腹脹、腹痛、腸道梗阻及泌尿道梗阻。發(fā)生亞型轉換者38例，未轉化者36例。

2.2 手術情況

74例患者中共手術248次，平均手術次數(shù)3.35次/例。4例患者手術1次，19例患手術2次，25例患者手術3次，手術4次及以上患者共26例，其中1例患者接受13次手術。聯(lián)合臟器切除者49例，單純減瘤術25例。

2.3 預后及影響因素

隨訪截至2015年5月31日，74例患者死亡39例，皆因腫瘤復發(fā)而死。中位生存時間為59個月，1、3、5年生存率分別為94.6%、77.0%、48.7%。本研究發(fā)現(xiàn)，瘤體分葉是影響亞型轉換的主要因素（表1）。亞型轉換患者的1、3、5年生存率分別為92.1%、78.6%、56.9%，低于未轉換患者100%、96.7%、80.5%的生存率，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。單因素生存分析及生存曲線顯示：瘤體壞死、亞型轉化、聯(lián)合臟器切除及首發(fā)病理亞型惡性級別顯著改變患者預后（表2，圖1）；多因素分析顯示：瘤體壞死和首發(fā)病理亞型對患者預后生存有獨立的影響（表3）。

表1 亞型轉化相關資料的χ2檢驗Table 1 χ2test of related data on subtype transformation

表2 RPLS患者臨床特征及相關單因素Log-rank檢驗Table 2 Detailed clinical features of the patients and results of the Log-rank test

表2 RPLS患者臨床特征及相關單因素Log-rank檢驗（續(xù)表2）Table 2 Detailed clinical features of the patients and results of the Log-rank test

圖1 影響預后各單因素的生存分析Figure 1 Survival curves of the single factor that affects the prognosis

表3 Cox回歸多因素生存分析Table 3 Results of multivariate Cox-regression analysis

3 討論

軟組織肉瘤少見，占所有成人腫瘤的不足1%，其中脂肪肉瘤約占所有軟組織肉瘤的20%［2］。由于脂肪肉瘤特殊的生物學特性，放療化療效果均不明顯，手術成為目前唯一有效緩解癥狀、解除患者痛苦的治療方法。

3.1 亞型轉化與復發(fā)

本研究中，脂肪肉瘤首發(fā)病理類型為低級別（黏液性和高分化）最為常見，占78.4%（58/74），高級別（去分化和多形性）占21.6%（16/74）。截至2015年5 月31日，末次病理亞型低級別占47.3%（35/74），高級別占52.7%（39/74）。統(tǒng)計結果顯示，瘤體分葉是促進亞型轉化的因素。瘤體分葉常繼發(fā)于瘤體包膜潰破之后，手術刺激等導致殘存于瘤灶之內的瘤細胞在經歷擠壓缺氧等一系列打擊之后進而表現(xiàn)出更強的活性和耐受性。在復發(fā)過程中，進一步向高級別惡變。

高復發(fā)性是脂肪肉瘤的生物學特點之一，亞型轉化常隨復發(fā)次數(shù)遞增而出現(xiàn)，手術再切除仍是目前唯一有效治療復發(fā)RPLS的方法［3］。復發(fā)性RPLS往往邊界不清，外科醫(yī)生常為追求手術根治性而聯(lián)合周圍臟器切除，但聯(lián)合臟器切除患者其術后復發(fā)率仍居高不下。高天等［4］一項關于軟組織肉瘤擴大標本切除的病理研究顯示：即便是達到肉眼R0，仍有52%患者顯微鏡下腫瘤殘留，瘤灶的殘余部分導致腫瘤原位多次復發(fā)并影響再手術時瘤體邊緣的確定。本研究認為這與RPLS好發(fā)于腎后筋膜且易在肌間隙蔓延的鑄型生長特點相關，鑄型生長導致瘤體巨大且界限不清。術中分葉狀巨大瘤體易被分塊切除而造成組織殘留，導致手術很難達到根治性，經歷缺血缺氧手術刺激的殘瘤可能是亞型轉換后復發(fā)瘤體的原始胚體。近年來雖手術完整切除率很大提高，但文獻報道術后復發(fā)率仍高達52%［5］，本研究中患者術后5年復發(fā)率為90.5%，遠高于文獻報道，這可能與本組患者全部為腹膜后脂肪肉瘤有關，報道顯示肢體脂肪肉瘤患者5年復發(fā)率低于腹膜后脂肪肉瘤患者。

紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的一項關于500例原發(fā)性腹膜后脂肪肉瘤的研究認為術后切緣陽性是腫瘤復發(fā)的重要因素［6-7］，反復局部復發(fā)是患者死亡主因［8］，本研究結果與文獻相符。目前手術根治性切除仍是公認治療脂肪肉瘤的有效方法［9-10］。本研究中，首次手術聯(lián)合臟器切除患者12例，復發(fā)患者行聯(lián)合臟器切除者37例。RPLS發(fā)生亞型轉換、瘤體內壞死、首次術后病理分級高度惡性的患者預后差。本研究中1例27歲女性患者2次復發(fā)瘤體1個月內由5 cm×5 cm×3 cm生長至48 cm×37 cm×25 cm，術中瘤體分葉且瘤內壞死伴小腸轉移，術后病理亞型由首次手術的高分化合并部分去分化轉化至多形性，患者總生存期為13個月，DFS為8個月。本研究推測瘤體生長速度較快則患者預后較差，大樣本關于生長速度與預后的關系有待進一步開展。

3.2 外科治療與預后

本組1例患者原發(fā)病理類型脂肪瘤，首次復發(fā)為高分化脂肪肉瘤，二次復發(fā)表現(xiàn)為平滑肌肉瘤。本研究推測，多潛能間葉細胞分化能力及方向非常活躍，復發(fā)類型不僅可為不同亞型，甚至為完全不同的組織學類型。高分化脂肪肉瘤與脂肪瘤外觀相似，但前者除了大量成熟的脂肪組織外，尚有一定數(shù)量的異型細胞。眾多脂肪源性腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)COSA基因過度表達，此現(xiàn)象提示COSA基因在脂肪源性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用，但具體機制仍需要進一步研究［11］。黏液型脂肪肉瘤約占脂肪肉瘤的30%～55%［12］，預后較好。文獻報道，黏液樣脂肪肉瘤的預后影響因素主要包括患者年齡≥45歲、瘤體直徑≥10 cm、小圓細胞含量≥5%以及瘤體內是否有壞死［13］。本組48例術后行免疫組織化學檢查，10例首發(fā)亞型為高度惡性，38例為低度惡性。Vemtin陽性對比陰性患者3年生存率為90.9% vs.87.0%，5年生存率為90.9% vs.50.6%；S-100陽性對比陰性患者的3年生存率為93.8% vs.75.5%，5年生存率為82.9% vs.33.6%。這可能與Vemtin、S-100在低度惡性脂肪肉瘤中高表達有關，尤其Vemtin在黏液性脂肪肉瘤中高表達。這提示Vemtin、S-100可能作為預估患者預后的獨立指標，但值得注意本免疫組織化學研究入組患者較少，尚亟待大規(guī)模研究論證免疫組織化學的可靠性。

根治性手術切除是治療脂肪肉瘤最有效的方法［10］，諸多文獻報道根治性切除患者預后優(yōu)于部分切除者，但有文獻報道減瘤術雖不能達到根治目的，但可有效緩解腫瘤壓迫癥狀，延長生存時間［14-15］。首次根治性手術能提高患者的生存率，但若為復發(fā)患者，單純減瘤術反而能使患者獲得更長的生存時間，Keung等［15］認為切緣鏡下與肉眼干凈與否并不影響患者的生存時間，只對局部復發(fā)有重要意義。

亞型轉換常伴隨RPLS患者的多次手術而存在，本組74例患者中亞型轉化者38例，本研究通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肉瘤的亞型轉化服從以下規(guī)律：當始發(fā)腫瘤亞型為高分化時，多次復發(fā)常表現(xiàn)為高分化中混合低分化或多形性成分；當始發(fā)亞型為黏液性時，多次復發(fā)亞型表現(xiàn)為黏液性脂肪肉瘤中含多形性成分。黏液性脂肪肉瘤和高分化脂肪肉瘤在本研究74例脂肪肉瘤的患者中罕見相互轉化。本研究認為此現(xiàn)象是由于不同的分子遺傳學機制導致，高分化脂肪肉瘤由于12q13-15染色體區(qū)域MDM2基因過度表達，而黏液樣脂肪肉瘤則是發(fā)生t（12，16）（q13，p11）染色體異位形成TLS-CHOP融合基因導致。這可能會為今后針對不同亞型脂肪肉瘤的靶向藥物研究提供甄選依據(jù)。

無瘤生存期（DFS）并不決定患者預后，部分患者雖首次術后腫瘤過早復發(fā)，但二次甚至多次復發(fā)并未亞型轉化，單純減瘤術使其獲得良好預后。相比，部分患者首次病理或較長無瘤生存后二次復發(fā)病理即為高度惡性，此類患者預后較差。年齡及病理分級是影響患者預后的獨立相關因素［16］。這與年輕患者對多次手術、聯(lián)合臟器切除等打擊因素有更好耐受性，各系統(tǒng)機能有更好代償能力有關，而年長患者在多次手術打擊后各系統(tǒng)機能下降。

伴隨RPLS治療研究的不斷深入，放化療及靶向治療越來越受重視。報道顯示，廣泛切除聯(lián)合術前放療能將局部控制率提高到80%以上［5］。但由于脂肪肉瘤不同亞型的特點，放化療目前尚無統(tǒng)一共識，不同中心研究結果不盡相同。本研究提示輔助治療（不含中醫(yī)中藥治療）不能增加患者的生存率。

綜上所述，多次手術仍是治療腹膜后脂肪肉瘤患者的首選方法。影響患者預后的因素很多，亞型轉化往往預示著不良預后。大部分靶向藥物證實對脂肪肉瘤的療效差［17］，但隨著分子生物學技術的進步，期望能研發(fā)出像伊馬替尼治療間質瘤一樣的靶向藥物改善患者預后。

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（2015-11-23收稿）

（2016-03-28修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

Analysis of prognostic factors and the related factors on subtype transformation of retroperitoneal liposarcoma

Mingke HUO, Guangsen HAN, Yuzhou ZHAO, Pengfei MA, Yajie ZHENG, Zengci RUN
Correspondence to: Guangsen HAN; E-mail: hnhanguangsen@126.com
General Surgery Department, Henan Provincial Tumor Hospital, Zhengzhou 450000, China

AbstractObjective: To retrospectively analyze related factors of subtype transformation and to identify prognostic factors for patients with retroperitoneal liposarcoma (RPLS).Methods: This study retrospectively analyzed the clinical data of 92 patients with RPLS, which were confirmed by postoperative pathology from July 1997 to October 2014 in Henan Provincial Tumor Hospital.Related studies were reviewed, and the prognoses were followed up.The factors may affect subtype transformation or prognoses were applied to the statistical analysis.Results: A total of 74 patients with RPLS were included according to the recruiting standard.The 5-year survival rate was 48.65%.Lobulated tumors (P=0.013) were the correlative factors that influenced subtype transformation.The Log-rank test showed that the age at diagnosis (P=0.045), multi-visceral resection (P=0.042), tumor necrosis (P＜0.001), subtype transformation (P＜0.001), and malignant level of pathological subtypes of the first operation (P＜0.001) influenced overall survival.Multivariate Cox regression analysis showed that tumor necrosis and the malignant level of the initial histological grade were independent factors of overall survival.Conclusion: Lobulated tumors are likely to transform the subtype.The prognosis of patients with RPLS is correlated with multi-visceral resection, tumors necrosis, subtype transformation, and the malignant level of pathological subtypes of the first operation.Multi-visceral resection could not improve the 5-year survival rate of RPLS, and adjuvant therapy could not improve the prognosis.

Keywords:retroperitoneal liposarcoma, multi-visceral resection, subtype transformation, prognosis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.08.310

通信作者：韓廣森h(huán)nhanguangsen@126.com

作者簡介

霍明科專業(yè)方向為胃腸道及腹膜后腫瘤的外科治療。

E-mail：huomingke@163.com

·臨床研究與應用·