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        放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進展

        2016-07-12 03:34:42牛洪欣
        關(guān)鍵詞:治療

        牛洪欣

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        ?青年專家論壇?

        放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進展

        牛洪欣

        牛洪欣 副教授、副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師?,F(xiàn)任山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院微創(chuàng)外科主任、中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)與個體化治療專家委員會常委、山東省疼痛研究會微創(chuàng)外科專業(yè)委員會主任委員。致力于腫瘤微創(chuàng)外科的基礎(chǔ)與臨床研究,創(chuàng)造性地發(fā)明了系列醫(yī)療粒子導(dǎo)管技術(shù)并提出手術(shù)操作原則,設(shè)計并形成系列專利產(chǎn)品應(yīng)用于臨床,效果顯著。已完成各種腫瘤微創(chuàng)手術(shù)6000余例,包括許多疑難重癥或具有開創(chuàng)性的微創(chuàng)手術(shù)。為首開展了全球首例腔內(nèi)導(dǎo)管射頻消融治療食管腫瘤性梗阻、全球首例類PEG途徑支架置入技術(shù)治療十二指腸惡性梗阻、全球首例移動式粒子鏈共軸引流導(dǎo)管技術(shù)治療膽管癌等。已授權(quán)5項發(fā)明專利、9項實用新型專利,在SCI或中華系列雜志上發(fā)表論文30余篇,主編或參編專著6部。近5年共承擔(dān)課題15項,為首主持課題6項。

        【摘要】直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是直腸癌治療失敗的主要原因,治療方法有限,全身治療主要有化療和靶向治療,局部治療有手術(shù)、放療及各種局部微創(chuàng)治療。外放療是目前最常用的治療方法,但對復(fù)發(fā)腫瘤的控制并不理想。放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是近年來發(fā)展起來的一項新技術(shù),因為具有顯著的治療效果,在臨床上迅速得到了重視與認(rèn)可。

        【關(guān)鍵詞】直腸腫瘤; 治療; 放射性粒子; 組織間近距離治療

        直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是直腸癌治療失敗的主要原因之一。研究顯示,直腸癌根治術(shù)后總體復(fù)發(fā)率為10%~40%。全直腸系膜切除(TME)術(shù)后若切緣陽性,即使輔以術(shù)后放化療,復(fù)發(fā)率仍達(dá)10%~20%[1]。Miles術(shù)后會陰局部復(fù)發(fā)率為20%~30%[2]。直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是指原手術(shù)區(qū)域內(nèi)的局部復(fù)發(fā),具體包括吻合口部位復(fù)發(fā)、盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、被浸潤的周圍組織或器官的局部復(fù)發(fā)等[3]。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的生存期僅為7個月左右[4]。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)在治療上是臨床面臨的難題。放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是近年來發(fā)展起來的一項新技術(shù),因為具有顯著的治療效果,在臨床上迅速得到了重視與認(rèn)可。本文將放射性粒子組織間植入近距離治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進展做一綜述。

        一、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的原因分析

        造成直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的原因主要有四個:一是腫瘤遠(yuǎn)切緣長度不夠。隨著手術(shù)技術(shù)、吻合器械的發(fā)展及患者對生活質(zhì)量要求的提高,保肛手術(shù)的適應(yīng)癥有所放寬,經(jīng)常有患者的腫瘤遠(yuǎn)切緣長度低于2 cm;二是淋巴結(jié)清掃不夠徹底。不管是開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù),術(shù)中可能會遺漏微小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié);三是腫瘤分期晚,浸潤深度超過腸壁全層甚至浸潤至盆腔內(nèi)的組織或臟器時,手術(shù)難以根治性切除;四是種植性轉(zhuǎn)移。手術(shù)的擠壓、腫瘤細(xì)胞的脫落等造成癌巢在狹小的盆腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移[5]。

        二、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床特點

        直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的癥狀是會陰部或骶尾部疼痛,性質(zhì)大多為隱痛,也有劇痛,并隨病情進展而逐漸加重,往往呈持續(xù)性,患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。若浸潤其他臟器則有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。盆腔內(nèi)臟受交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)支配,直腸癌手術(shù)后會陰腔內(nèi)任何局部刺激,如瘢痕性腫塊形成、癌腫復(fù)發(fā)等侵蝕神經(jīng)末梢,均可引起疼痛,嚴(yán)重者可出現(xiàn)排尿困難、尿急、尿痛、坐立不安等癥狀。查體有時可在體表會陰部位觸及隆起的質(zhì)硬腫物,因會陰部位神經(jīng)敏感,往往有觸痛。影像學(xué)(CT或MRI)表現(xiàn)為骶前不規(guī)則軟組織陰影,需要與術(shù)后瘢痕形成相鑒別,穿刺活檢是鑒別的主要依據(jù)。瘢痕性腫塊一般發(fā)生在術(shù)后6個月內(nèi),癌性腫塊多數(shù)發(fā)生在術(shù)后6個月~2年,此也可做為鑒別瘢痕增生性腫塊與癌性腫塊的依據(jù)之一。腫瘤標(biāo)志物CEA的檢測有一定參考價值。

        三、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療現(xiàn)狀

        治療上方法有限,全身治療主要有化療和靶向治療,局部治療有手術(shù)、放療及各種局部微創(chuàng)治療。具體治療方案的選擇取決于患者的病變部位、范圍、手術(shù)類型、既往是否接受過放療、身體狀況等。由于癌性浸潤及粘連,加之直腸周圍空間狹小,再次行根治性手術(shù)困難較大。有報道稱根治性手術(shù)切除率為9.8%,單純手術(shù)對提高生存期影響不大[6]。除開放性手術(shù)之外,各種消融術(shù)如射頻、微波、激光、氬氦刀等也可依據(jù)不同情況選擇使用。外放療是目前最常用的治療方法,但對復(fù)發(fā)腫瘤的控制并不理想,這是因為傳統(tǒng)的外放療定位不夠精準(zhǔn),單次治療時間短、劑量高,臨近臟器容易出現(xiàn)放療相關(guān)并發(fā)癥,如放射性腸炎、放射性膀胱炎等。

        四、放射性粒子組織間植入近距離治療腫瘤的歷史[7]

        放射性粒子組織間植入近距離治療腫瘤已有一百多年的歷史。1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳,開始用于腫瘤的治療;1901年P(guān)irre Curie發(fā)明了能埋入機體組織內(nèi)帶包殼的核素,有了劑量的概念;1909年P(guān)asleau和Degrais利用導(dǎo)管將鐳針經(jīng)尿道植入患者前列腺,開創(chuàng)了組織間植入近距離治療前列腺癌的先河;1914年Degrais和Pastean首次利用鐳粒子植入治療前列腺癌;1917年Barringer用鐳針經(jīng)會陰行前列腺放射性粒子治療;1931年Forssrl提出近距離放射治療的術(shù)語,1952年Flocks首創(chuàng)術(shù)中組織間注射膠體金粒子治療前列腺癌;1965年美國紀(jì)念醫(yī)院研制成功125I粒子;1972年Whitmore首先用碘粒子組織間植入治療前列腺癌。隨著影像學(xué)及放射物理學(xué)的進步、新型粒子源的研制和治療計劃軟件系統(tǒng)的開發(fā),使粒子植入得到進一步發(fā)展與完善。1983年Holm用直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰模板植入125I粒子治療前列腺癌;1987年103P粒子在美國進入商業(yè)化,并用于治療多種類型腫瘤;當(dāng)前,放射性粒子植入治療在美國已作為早期前列腺癌的首選。1998年放射性粒子植入技術(shù)引進中國,國產(chǎn)125I粒子在中國原子能科學(xué)研究院問世,謝大業(yè)和羅開元兩位教授率先利用125I粒子治療腫瘤。2001年王俊杰等首次應(yīng)用圖像引導(dǎo)技術(shù),開創(chuàng)了我國現(xiàn)代粒子治療時代。目前國內(nèi)已有上千家醫(yī)院開展該項技術(shù)治療惡性腫瘤,近期療效滿意。

        五、放射性粒子的種類及物理特性[8]

        目前可用于組織間近距離治療的放射性核素有125I、103Pd、198Au、131Cs、137Cs、192Ir、60Co等10余種,最常用的是125I和103Pd。放射性粒子植入包括短暫性插植和永久性植入,前者常用的放射性核素是137Cs、192Ir、60Co等,因釋放高能射線,故臨床上不易防護;后者常用的放射性核素包括125I、103Pd、198Au,釋放低能量光子,穿透力弱,對患者和醫(yī)護人員損傷較小。由于125I的半衰期較長,適用于分化好、分裂較慢的腫瘤細(xì)胞,臨床上便于防護,使用廣泛,所以常選用125I粒子植入治療直腸癌。

        六、放射性粒子植入手術(shù)方式及劑量要求[9]

        直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)放射性粒子植入手術(shù)方式有三種:影像引導(dǎo)下植入、術(shù)中植入、經(jīng)內(nèi)鏡直視下植入。絕大部分患者在影像引導(dǎo)下植入,包括CT、MRI、B超等;少數(shù)手術(shù)患者若切緣殘留或探查后無法手術(shù)的,可在術(shù)中植入;還有少數(shù)向腔內(nèi)生長的患者,可選擇內(nèi)鏡下植入,最好是超聲內(nèi)鏡。

        植入的粒子必須有劑量要求。依據(jù)影像學(xué)資料在治療計劃系統(tǒng)上(TPS)制定治療前計劃,確定植入介入針數(shù)量、粒子數(shù)目及位置,選擇粒子種類及放射活度,計算靶區(qū)總活度,預(yù)期靶區(qū)劑量。也可在術(shù)中實時計劃進行劑量優(yōu)化,勾畫實際腫瘤靶區(qū)。植入時可采用平面模板,或最新的3D打印模板進行操作,選用均勻分布或周邊密集、中央稀疏的布源方法。粒子植入后,必須進行術(shù)后驗證和質(zhì)量評估,必要時做補種。評估參數(shù)為處方劑量的靶體積(V)百分比,常用V200、V150、V100、V80、V50等。靶區(qū)達(dá)到處方劑量的百分?jǐn)?shù)(D),常用D100、D90、D80等。靶體積比(target volume ratio,TVR),理想的TVR=1。評估方法主要看劑量體積直方圖(dose-volume histogram,DVH)。靶區(qū)劑量D90大于匹配周緣劑量,提示植入質(zhì)量良好。

        七、放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的適應(yīng)癥、禁忌癥、并發(fā)癥[7]

        (一)適應(yīng)癥

        直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā),癌灶侵犯盆腔側(cè)壁、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移融合成片、包繞大血管和神經(jīng)等,無再次手術(shù)切除可能;或復(fù)發(fā)后經(jīng)放化療后失敗的患者,是最佳適應(yīng)癥。目前該適應(yīng)癥有拓寬傾向,比如年老、體弱、合并癥多等不宜手術(shù)患者,適應(yīng)癥可適當(dāng)放寬。

        (二)禁忌癥

        腫瘤部位有活動性出血、壞死、潰瘍、穿孔或形成各種瘺;病灶范圍廣泛、彌漫性轉(zhuǎn)移;有出血傾向、凝血功能嚴(yán)重障礙;有重要臟器功能不全、預(yù)期生存期小于3個月;一般狀況極差,不能耐受手術(shù)及麻醉。

        (三)并發(fā)癥

        粒子植入術(shù)后常見發(fā)熱、出血、感染、疼痛等一般性并發(fā)癥;另外有放射性損傷,如放射性腸炎、放射性膀胱炎、靶區(qū)周圍組織纖維化等,一般發(fā)生在劑量過大時;一過性白細(xì)胞減少;粒子遷移及相關(guān)并發(fā)癥;體表或自然腔道出血、潰瘍等;嚴(yán)重并發(fā)癥有大出血、腸穿孔、腸瘺、膀胱瘺、陰道瘺、各種器官或組織間的瘺等。

        八、放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果及優(yōu)勢

        放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的效果主要體現(xiàn)在兩個方面。一是快速止痛,迅速提高生活質(zhì)量。由于會陰部神經(jīng)較為敏感,該類患者往往伴有不同程度的隱痛,嚴(yán)重者劇痛,坐立不安,甚至痛不欲生。放射性粒子植入后止痛效果往往立竿見影,一般在24小時內(nèi)即發(fā)揮作用,疼痛逐漸減輕,乃至消失。外放療起效緩慢,疼痛平均緩解時間為6個月,相對于藥物及外放療止痛,粒子效果更加明顯。二是有效控制局部腫瘤,提高生存率。放射性粒子的局部控制作用明顯,只要按計劃布源,術(shù)后驗證劑量合理,絕大部分患者復(fù)發(fā)灶會得到控制,甚至消失,血清CEA水平與術(shù)前比較,一般都會有不同程度的下降。但是,局部控制不代表全身控制,如能在放射性粒子植入前后,配合全身治療,效果更好。而開放性手術(shù)治療一般難以根治性切除,單純的外放療和全身治療緩解率并不高。

        王忠敏等[10]報道20例CT引導(dǎo)下組織間植入125I粒子治療復(fù)發(fā)直腸癌,隨訪3~34個月,疼痛緩解有效率85%,2個月CT評價有效率75%,1年、2年總體生存率為75%、25%,3例生存期超過2年。鄭丹等[11]回顧性分析了77例直腸癌根治術(shù)后放化療后盆腔復(fù)發(fā)的患者,治療前和治療后2個月疼痛程度變化,治療前和治療后6個月影像學(xué)腫瘤大小變化情況。其中粒子植入組21例,治療后疼痛較治療前明顯緩解。粒子植入組疼痛程度明顯低于非粒子植入組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;術(shù)后6個月腫塊緩解率粒子植入組57.2%,非粒子植入組33.9%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;粒子植入組與非粒子植入組中位生存期分別為23個月、14個月,平均總生存期分別為42.2個月、21.9個月,3年總生存率分別為50.1%、19.1%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。王俊杰等[12]采用CT引導(dǎo)125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性直腸癌23例,1年、2年生存率分別為93%和50%。

        九、直腸癌術(shù)中植入放射性粒子預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)

        對于放射性粒子用于預(yù)防腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)目前存在爭議。近年來,國外已經(jīng)在頭頸腫瘤術(shù)后、以及某些惡性程度較高的腫瘤切緣陽性時使用放射性粒子植入預(yù)防術(shù)后局部復(fù)發(fā),收到一定的效果。在直腸癌方面,若手術(shù)能將腫瘤整塊切除,可在淋巴回流途徑上,或是在較遠(yuǎn)的淋巴引流途徑上植入粒子,部分替代擴大的淋巴清掃,以減少手術(shù)創(chuàng)傷;若僅能切除腫瘤,可在腫瘤邊緣亞病灶區(qū)域和淋巴回流途徑上植入粒子;若手術(shù)中姑息切除、部分切除或無法切除腫瘤,在殘留的腫瘤內(nèi)、亞病灶區(qū)域和淋巴回流途徑上植入粒子。張彥峰等[13]報道,86例直腸癌患者隨機分為兩觀察組(保肛和不保肛)和兩對照組,觀察組手術(shù)過程中植入放射性粒子,對照組不行粒子植入,結(jié)果兩觀察組在術(shù)后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、排便排尿、性功能障礙等方面發(fā)生率均顯著低于兩對照組,同時兩觀察組5年生存率顯著高于兩對照組。呂國慶等[5]報道腹腔鏡直腸癌手術(shù)時植入125I粒子預(yù)防進展期直腸癌復(fù)發(fā)、提高術(shù)后生活質(zhì)量,與術(shù)后外放射治療組相比,效果滿意。而賈紹昌等[4]的研究也得出同樣的結(jié)論。

        十、存在的問題及展望

        直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)放射性粒子植入治療是近幾年剛興起的一種嶄新的治療方法,由于其顯著的止痛效果和對腫瘤的局部控制作用,臨床上迅速得到了廣泛應(yīng)用。且有較多研究結(jié)果顯示,患者的總生存率、中位生存期明顯提高。在實際應(yīng)用中,植入粒子的劑量、數(shù)量、布源等主要還依靠經(jīng)驗,存在劑量難控制、操作不規(guī)范等現(xiàn)象。相信隨著TPS治療計劃系統(tǒng)、3D打印技術(shù)的運用,這些問題會迎刃而解,向著靶準(zhǔn)、高效、副作用少的方向發(fā)展。另外,放射性粒子作為一種異物永久植入體內(nèi),與外放療相比雖高度適形,但也會發(fā)生聚堆、遷移等,引發(fā)相應(yīng)的并發(fā)癥,將來的研究也應(yīng)向著更加適形、可回收的方向發(fā)展。操作技術(shù)也將由現(xiàn)在的徒手穿刺、二維模板引導(dǎo)、3D打印模板引導(dǎo),走向未來更加精準(zhǔn)的機器人手術(shù)。

        在國內(nèi)很多醫(yī)院,許多直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者得不到該項治療,主要原因是多學(xué)科團隊(MDT)未能普及,粒子植入技術(shù)還僅僅掌握在少數(shù)醫(yī)生手里。目前大多MDT僅僅流行于形式,絕大部分患者是沒有機會參與進來的。未來的理念是,每個患者都要接受MDT的專家評估,為他們量身定做適合他們病情的、符合現(xiàn)代直腸癌治療觀念的、合理的綜合治療方案[14]。對直腸癌手術(shù)后的患者仍然需要全程MDT指導(dǎo),尤其是直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的處理,制定出全面的個體化治療方案,讓放射性粒子植入治療腫瘤發(fā)揮出更大的優(yōu)勢,造福于腫瘤患者。

        參 考 文 獻(xiàn)

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        (本文編輯:趙志勛)

        牛洪欣.放射性粒子植入治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2016, 5(3): 218-221.

        Research progress of implantation of radioactive seed treating postoperative local recurrence of rectalcancer


        Niu Hongxin. Department of Minimally Invasive Surgery, Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250031, China
        Corresponding author: Niu Hongxin, Email: sdblache@126.com

        【Abstract】The main reason of treatment failure in rectal cancer is postoperative local recurrence of rectal cancer.Treatment is limited,including systemic therapy and local treatment. Systemic treatment includes chemotherapy and molecular targeted treatment. Local therapy includes Surgery, radiotherapy and various minimally invasive treatment. External radiation therapy is the most commonly method of clinical treatment,but it is unsatisfactory for the control of recurrent tumor. Radioactive seed interstitial brachytherapy is a new developing therapeutic method with great efficacy in recent years, which has been paid more and more attention and recognition in clinical practice.

        【Key words】Rectal neoplasms; Therapy; Radioactive seed; Interstitial brachytherapy

        DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.005

        基金項目:山東省科技發(fā)展計劃項目(2014GSF118182)

        作者單位:250031 濟南,山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院微創(chuàng)外科

        通訊作者:牛洪欣,Email:sdblache@126.com

        收稿日期:(2016-05-14)

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